Doustna trijodotyronina dla niemowląt w wieku poniżej 5 miesięcy i niedożywionych dzieci poddawanych zabiegowi krążenia pozaustrojowego w Indonezji (I-TRICC)

Metody

Przegląd i cele badania Przeprowadzimy randomizowaną, podwójnie ślepą próbę z kontrolą placebo u indonezyjskich dzieci w wieku poniżej 3 lat, które są poddawane procedurom wszczepienia krążenia pozaustrojowego w celu korekcji lub łagodzenia wrodzonej wady serca. Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Badań Medycznych National Cardiovascular Center Harapan Kita (NCCHK). Jako punkt odcięcia wybrano wiek 3 lat, ponieważ populacja < 3 lat ma najwyższy wskaźnik śmiertelności w Indonezji. Ponadto to odcięcie zmniejsza heterogeniczność populacji ze względu na wiek, co może zakłócić analizy. Przebadamy dwie niezależne wrażliwe kohorty w tej populacji, jak wspomniano wcześniej.

1. Wiek < 5 miesięcy
2. Wiek > 5 miesięcy i < 3 lat z umiarkowanym do ciężkiego niedożywieniem

Umiarkowane do ciężkiego niedożywienie definiuje się jako wagę o ponad 15% niższą od przewidywanej wartości dla wzrostu. Przewidywana wartość zostanie określona przy użyciu wykresów wzrostu klinicznego WHO w oparciu o płeć pacjenta oraz początkowe pomiary długości i masy ciała. Kohorty badań nie pokrywają się (pacjenci w wieku ≤ 5 miesięcy i pacjenci w wieku > 5 miesięcy z niedożywieniem od umiarkowanego do ciężkiego tworzą wzajemnie wykluczające się grupy). Zatem badanie to można postrzegać jako dwie oddzielne, niezależne próby, z których każda miała ogólny poziom błędu typu I wynoszący 0,05 (dwustronne). Pierwszorzędowym punktem końcowym w każdej badanej kohorcie jest porównanie czasu do pierwszego zgonu, 7 dni lub ekstubacji, na podstawie statystyki log-rank z oddzielnych modeli proporcjonalnego ryzyka Coxa. Modele te będą obejmować wynik Arystotelesa i inne podstawowe współzmienne niezrównoważone między grupami leczenia. Pacjenci będą monitorowani do pierwszego zgonu, cofnięcia zgody lub wypisu ze szpitala.

Punkty końcowe bezpieczeństwa

Punkty końcowe bezpieczeństwa dla tego badania obejmują:

1. Śmierć z jakiejkolwiek przyczyny przed wypisem ze szpitala
2. Śmierć lub użycie mechanicznych urządzeń podtrzymujących życie
3. Występowanie poważnych zdarzeń niepożądanych
4. Występowanie nieoczekiwanych zdarzeń niepożądanych
5. Występowanie wszelkich arytmii i określonych arytmii

Cel 1. Aby ustalić skuteczność Tetronine®, Dalim Biotech Korea (doustnie T3) w poprawie wyników klinicznych u indonezyjskich dzieci w wieku od 0 do 5 miesięcy po operacji wrodzonej wady serca związanej z krążeniem pozaustrojowym. Kwalifikująca się populacja: Podział wiekowy dzieci poddawanych operacjom kardiochirurgicznym w Indonezji jest zasadniczo inny niż w Stanach Zjednoczonych. Bardzo niewielu pacjentów w NCCHK w wieku poniżej 6 tygodni jest poddawanych zabiegom krążenia pozaustrojowego (7/400 kolejnych pacjentów 2011-12). Ponieważ badanie Triiodothyronine podczas krążenia pozaustrojowego u niemowląt i dzieci (TRICC) wykazało korzyści z suplementacji T3 u amerykańskich dzieci w wieku poniżej 5 miesięcy, będziemy badać tę grupę wiekową w ramach celu szczegółowego 1, stosując tetroninę. Będzie to jednoośrodkowe badanie przeprowadzone w Indonezji w NCCHK. Dane historyczne wskazują, że około 170 pacjentów z NCCHK będzie kwalifikować się do części badania poświęconej celowi szczegółowemu 1 w ciągu 3 lat od rejestracji.

Cel 2. Pacjenci w wieku powyżej 5 miesięcy zostaną włączeni do badania, jeśli podczas badania przesiewowego ich waga będzie równa lub mniejsza niż -2 Wynik Z dla wzrostu w Tabeli DANYCH WHO Tabela wagi niemowląt do wykresów długości według płci. Historyczne zapisy w NCCHK pokazują, że 160 pacjentów będzie kwalifikować się do celu szczegółowego 2 w okresie 3 lat.

Badania niezbędne do osiągnięcia tych celów będą prowadzone równolegle. Analiza mocy: Określiliśmy wymaganie 120 pacjentów dla celu 1 i 100 pacjentów dla celu szczegółowego 2, aby osiągnąć rozsądną moc.

Zgłaszanie zdarzeń niepożądanych związanych z bezpieczeństwem Chociaż badanie to zostanie przeprowadzone w Indonezji i nie podlega przepisom Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków, będziemy stosować standardy FDA do zgłaszania zdarzeń niepożądanych. Zgłaszanie zdarzeń niepożądanych w badaniach kardiochirurgicznych u niemowląt jest skomplikowane, ponieważ nie ma wytycznych regulacyjnych dotyczących prowadzenia badań klinicznych u krytycznie chorych dzieci. Zamiast poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) użyjemy metody zgłaszanej przez The Pediatric Heart Network z predefiniowanymi „zdarzeniami wartowniczymi”.

Analiza danych

Rozważane będą dwie populacje.

Populacja ITT Populacja pierwotnej analizy skuteczności będzie oparta na zasadzie zgodnej z zamiarem leczenia (ITT) i będzie obejmowała wszystkich pacjentów zrandomizowanych, którzy otrzymują dowolny badany lek z podwójnie ślepą próbą. Pacjenci zostaną pogrupowani zgodnie z przydziałem do randomizacji.

Populacja traktowana zgodnie z kolejnością Populacja traktowana zgodnie z kolejnością będzie stosowana tylko w przypadku pacjentów, którzy omyłkowo otrzymali niewłaściwe leczenie lub mają inne problemy z dawkowaniem. W analizach As-Treated pacjenci zostaną pogrupowani zgodnie z faktycznie otrzymanym leczeniem. Wszystkie analizy bezpieczeństwa będą uwzględniać tylko populację traktowaną w stanie surowym.

Analiza głównego wyniku skuteczności Podstawowa analiza zostanie przeprowadzona przy użyciu proporcjonalnego hazardu Coxa, w tym terminów dotyczących czynników stratyfikacyjnych (wiek, punktacja Arystotelesa i stan odżywienia). Pacjenci zostaną włączeni do analiz, jeśli zostali zrandomizowani i otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku zgodnie z zasadą zamierzonego leczenia (ITT). Czasami pacjenci są randomizowani, a następnie operacja zostaje odwołana lub przełożona z powodu konfliktów w harmonogramie, a nie z powodu problemów związanych z pacjentem. W rzadkich przypadkach może to skutkować pominięciem przez pacjenta badanego leku, gdy termin operacji zostanie przełożony w ostatniej chwili. Jednakże, ponieważ to badanie jest podwójnie ślepe, zasada ITT jest zachowana, ponieważ przypisanie leczenia jest zaślepione i tak nieznane osobom odpowiedzialnym za te decyzje.

Postępowanie w przypadku brakujących wartości/ cenzurowanie/ przerwanie W przypadku wycofania zgody rodziców pacjenta przed ekstubacją, pacjent zostanie ocenzurowany w momencie przerwania leczenia. Pacjenci, którzy umrą przed ekstubacją, zostaną ocenzurowani w chwili śmierci. W przypadku pierwotnej analizy skuteczności pacjenci, którzy pozostają zaintubowani 7 dni po usunięciu zacisku krzyżowego (168 godzin), zostaną ocenzurowani po 7 dniach. Konieczne jest dokładne zapisanie daty i godziny ekstubacji. Jeśli z jakiegoś powodu data i godzina ekstubacji nie zostaną zapisane, pacjentów uważa się za zaintubowanych przez 7 dni i ocenzurowanych po 7 dniach.

Analizy czułości Dwie zaplanowane analizy wrażliwości będą wykorzystywać identyczny model jak w analizie pierwotnej, ale czas do ekstubacji może być różny dla niektórych pacjentów (jeśli ekstubacja nastąpi po 7 dniach i przed 30 dniami, dla pierwszej analizy czułości lub jeśli ekstubacja zakończyła się pomyślnie nie pokrywa się z kliniczną gotowością do ekstubacji do drugiej analizy wrażliwości).

Analizy podgrup Dla każdej zmiennej podgrupy do podstawowego modelu analizy zostanie dodany termin leczenia według podgrupy, aby przetestować heterogeniczność efektu leczenia w podgrupach. Podstawowy model analizy zostanie powtórzony w każdej podgrupie (usuwając warunki dla czynników stratyfikacji, które są powiązane z podgrupą zainteresowania dla poszczególnych modeli).

Planowane podgrupy do analizy obejmują:

1. Stan odżywienia (normalne, łagodne, umiarkowane i ciężkie niedożywienie określone jako procent oczekiwanej wagi do długości)
2. Wiek < 6 tygodni w porównaniu z ≥ 6 tygodni
3. Wiek < 24 miesiące w porównaniu z ≥ 24 miesiące
4. Kategoria punktacji Arystotelesa (6,0-7,9, 8,0-9,9, 10,0-15,0 4)
5. Wysokie ryzyko w porównaniu z niższym ryzykiem Arystotelesowska skala (< 10 w porównaniu z ≥ 10)

Analiza drugorzędowych celów skuteczności Czas stosowania środków inotropowych zostanie przeanalizowany na podstawie procentowego czasu w ciągu pierwszych 48 godzin, w którym środki inotropowe były stosowane. Pacjenci, którzy nie wymagają leków inotropowych, zostaną włączeni do analizy z 0% pierwszych 48 godzin stosowania. Rozkład procentowy 48 godzin dla środków inotropowych będzie prawostronnie skośny, więc do oceny różnic w leczeniu zostanie wykorzystany test sumy rang Wilcoxona. Regresja nieparametryczna może być również wykorzystana do uwzględnienia czynników stratyfikacji. Wynik inotropowy prawdopodobnie również będzie prawostronnie skośny, więc zastosowane zostaną podobne techniki analizy.

Średnia częstość akcji serca i średnie ogólnoustrojowe ciśnienie krwi na początku badania, 1, 6, 12 i 24 godziny po usunięciu zacisku krzyżowego zostaną ocenione przy użyciu metody ANCOVA, z uwzględnieniem czynników stratyfikacyjnych.

Całkowity i wolny poziom T3 na początku badania, 1, 12, 24 i 48 godzin po usunięciu zacisku krzyżowego będzie prawostronnie skośny. Poziomy mleczanów będą również pobierane w tych punktach czasowych jako wskaźnik stanu metabolicznego i często używane jako wskaźnik kliniczny na oddziałach intensywnej opieki kardiologicznej dzieci. Różnice między grupami leczenia zostaną ocenione przy użyciu testu sumy rang Wilcoxona, który zostanie wykorzystany do oceny różnic w leczeniu. Regresja nieparametryczna może być również wykorzystana do uwzględnienia czynników stratyfikacji. Można również przeprowadzić analizy podłużne.

Czasy pobytu na OIOM-ie i w szpitalu po operacji będą przesunięte w prawo. Różnice między grupami leczenia zostaną ocenione przy użyciu testu sumy rang Wilcoxona, który zostanie wykorzystany do oceny różnic w leczeniu. Regresja nieparametryczna może być również wykorzystana do uwzględnienia czynników stratyfikacji.

Analiza punktów końcowych bezpieczeństwa

Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa będą zgłaszane indywidualnie, jako współczynniki zachorowalności według leczenia. Dokładny test Fishera lub test chi-kwadrat zostaną użyte do oceny różnic w leczeniu. Można również uzyskać ilorazy szans skorygowane o czynniki stratyfikacyjne.