Orales Trijodthyronin für Säuglinge unter 5 Monaten und unterernährte Kinder mit Herz-Lungen-Bypass in Indonesien (I-TRICC)

Methoden

Studienübersicht und Ziele Wir werden eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit indonesischen Kindern unter 3 Jahren durchführen, die sich einer kardiopulmonalen Bypass-Operation zur Korrektur oder Linderung einer angeborenen Herzerkrankung unterziehen. Die Studie wurde von der Ethikkommission für medizinische Forschung des National Cardiovascular Center Harapan Kita (NCCHK) genehmigt. Als Grenzwert wurde ein Alter von 3 Jahren gewählt, da die Bevölkerung < 3 Jahre die höchste Sterblichkeitsrate in Indonesien aufweist. Außerdem verringert dieser Grenzwert die altersbasierte Heterogenität der Bevölkerung, was die Analysen verfälschen könnte. Wie bereits erwähnt, werden wir zwei unabhängige gefährdete Kohorten innerhalb dieser Population untersuchen.

1. Alter < 5 Monate
2. Alter > 5 Monate und < 3 Jahre mit mäßiger bis schwerer Mangelernährung

Mittelschwere bis schwere Mangelernährung ist definiert als ein Gewicht, das mehr als 15 % unter dem vorhergesagten Wert für die Körpergröße liegt. Der vorhergesagte Wert wird anhand der klinischen Wachstumstabellen der WHO auf der Grundlage des Patientengeschlechts und der Längen- und Gewichtsmessungen zu Studienbeginn bestimmt. Es gibt keine Überschneidung der Studienkohorten (Patienten ≤ 5 Monate und Patienten > 5 Monate mit mittelschwerer bis schwerer Mangelernährung bilden sich gegenseitig ausschließende Gruppen). Somit kann diese Studie als zwei getrennte, unabhängige Studien betrachtet werden, jede mit einer Gesamtfehlerquote 1. Art von 0,05 (zweiseitig). Der primäre Endpunkt innerhalb jeder Studienkohorte ist ein Vergleich der Zeit bis zum ersten Tod, 7 Tage, oder Extubation, basierend auf der Log-Rank-Statistik von separaten Cox Proportional Hazards Models. Diese Modelle umfassen den Aristoteles-Score und andere Baseline-Kovariaten, die zwischen den Behandlungsgruppen unausgewogen sind. Die Patienten werden bis zum ersten Tod, Widerruf der Einwilligung oder Entlassung aus dem Krankenhaus überwacht.

Sicherheitsendpunkte

Zu den Sicherheitsendpunkten für diese Studie gehören:

1. Tod aus irgendeinem Grund vor der Entlassung aus dem Krankenhaus
2. Tod oder Verwendung mechanischer Kreislauflebenserhaltung
3. Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse
4. Auftreten unerwarteter unerwünschter Ereignisse
5. Auftreten von Arrhythmien und spezifischen Arrhythmien

Ziel 1. Um die Wirksamkeit von Tetronine®, Dalim Biotech Korea (oral T3) bei der Verbesserung des klinischen Ergebnisses für indonesische Kinder im Alter von 0 bis 5 Monaten nach einer Operation mit angeborenem Herzfehler in Verbindung mit einem kardiopulmonalen Bypass festzustellen. Berechtigte Population: Die Altersverteilung von Kindern, die sich in Indonesien einer Herzoperation unterziehen, unterscheidet sich wesentlich von der in den USA. Nur sehr wenige Patienten im NCCHK, die jünger als 6 Wochen sind, unterziehen sich einem Herz-Lungen-Bypass-Verfahren (7/400 aufeinanderfolgende Patienten 2011-12). Da die Studie The Triiodthyronine during Cardiopulmonary bypass in Infants and Children (TRICC) einen Nutzen einer T3-Supplementierung bei US-Kindern unter 5 Monaten zeigte, werden wir diese Altersgruppe im Rahmen des spezifischen Ziels 1 mit Tetronin untersuchen. Dies wird eine Einzelzentrumsstudie sein, die in Indonesien am NCCHK durchgeführt wird. Historische Aufzeichnungen zeigen, dass ungefähr 170 NCCHK-Patienten innerhalb von 3 Jahren nach der Aufnahme für den Teil der Studie mit spezifischem Ziel 1 in Frage kommen.

Ziel 2. Patienten, die älter als 5 Monate sind, werden aufgenommen, wenn ihr Gewicht beim Screening gleich oder kleiner als -2 ist. Historische Aufzeichnungen des NCCHK zeigen, dass 160 Patienten für spezifisches Ziel 2 über einen Zeitraum von 3 Jahren in Frage kommen.

Studien, die zur Erreichung dieser Ziele erforderlich sind, werden gleichzeitig durchgeführt. Leistungsanalyse: Wir haben einen Bedarf von 120 Patienten für Ziel 1 und 100 Patienten für spezifisches Ziel 2 ermittelt, um eine angemessene Leistung zu erreichen.

Meldung von unerwünschten Sicherheitsereignissen (AE) Obwohl diese Studie in Indonesien durchgeführt wird und nicht unter die Vorschriften der U.S. Food and Drug Administration fällt, verwenden wir die FDA-Standards, um unerwünschte Ereignisse zu melden. Die Meldung unerwünschter Ereignisse in herzchirurgischen Studien an Säuglingen ist kompliziert, da es keine regulatorischen Leitlinien speziell für die Durchführung klinischer Forschung an schwerkranken Kindern gibt. Wir werden die vom Pediatric Heart Network gemeldete Methode mit vordefinierten „Sentinel-Ereignissen“ anstelle von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) verwenden.

Datenanalyse

Es werden zwei Populationen betrachtet.

ITT-Population Die primäre Wirksamkeitsanalyse-Population basiert auf dem Intention-to-Treat-Prinzip (ITT) und umfasst alle randomisierten Patienten, die eine doppelblinde Studienmedikation erhalten. Die Patienten werden gemäß der Randomisierungszuweisung gruppiert.

As-Treated-Population Die As-Treated-Population wird nur verwendet, wenn es Patienten gibt, die versehentlich die falsche Behandlung erhalten oder andere Probleme mit der Dosierung haben. In den As-Treated-Analysen werden die Patienten nach der tatsächlich erhaltenen Behandlung gruppiert. Alle Sicherheitsanalysen berücksichtigen nur die As-Treated-Population.

Analyse des primären Wirksamkeitsergebnisses Die primäre Analyse wird unter Verwendung von Cox Proportional Hazards durchgeführt, einschließlich Begriffen für Stratifizierungsfaktoren (Alter, Aristoteles-Score und Ernährungszustand). Patienten werden in die Analysen aufgenommen, wenn sie randomisiert wurden und mindestens eine Dosis des Studienmedikaments gemäß dem Prinzip der Intention-to-Treat (ITT) erhalten haben. Gelegentlich werden Patienten randomisiert und dann wird die Operation aufgrund von Terminkonflikten und nicht aufgrund patientenbezogener Probleme abgesagt oder verschoben. Dies kann selten dazu führen, dass der Patient die Studienmedikation verpasst, wenn die Operation in letzter Minute verschoben wird. Da diese Studie jedoch doppelblind ist, bleibt das ITT-Prinzip gewahrt, da die Behandlungszuordnung verblindet und somit den für diese Entscheidungen verantwortlichen Personen unbekannt ist.

Umgang mit fehlenden Werten / Zensur / Abbruch Für den Fall, dass die Eltern eines Patienten vor der Extubation die Einwilligung widerrufen, wird der Patient zum Zeitpunkt des Abbruchs zensiert. Patienten, die vor der Extubation sterben, werden zum Zeitpunkt des Todes zensiert. Für die primäre Wirksamkeitsanalyse werden Patienten, die 7 Tage nach Entfernung der Kreuzklemme (168 Stunden) intubiert bleiben, nach 7 Tagen zensiert. Es ist unbedingt erforderlich, dass Datum und Uhrzeit der Extubation genau aufgezeichnet werden. Wenn Datum und Uhrzeit der Extubation aus irgendeinem Grund nicht aufgezeichnet werden, gelten die Patienten für 7 Tage als intubiert und werden nach 7 Tagen zensiert.

Sensitivitätsanalysen Die beiden geplanten Sensitivitätsanalysen werden ein identisches Modell wie die Primäranalyse verwenden, aber die Zeit bis zur Extubation kann für einige Patienten unterschiedlich sein (wenn die Extubation nach 7 Tagen und vor 30 Tagen erfolgt, für die erste Sensitivitätsanalyse oder wenn die Extubation erfolgreich war nicht mit der klinischen Bereitschaft zur Extubation für die zweite Sensitivitätsanalyse übereinstimmt).

Untergruppenanalysen Für jede Untergruppenvariable wird dem primären Analysemodell ein Behandlung-nach-Untergruppen-Term hinzugefügt, um die Heterogenität des Behandlungseffekts über die Untergruppen hinweg zu testen. Das primäre Analysemodell wird innerhalb jeder Untergruppe wiederholt (Entfernung von Begriffen für Schichtungsfaktoren, die sich auf die interessierende Untergruppe für einzelne Modelle beziehen).

Zu den geplanten Untergruppen für die Analyse gehören:

1. Ernährungszustand (normale, leichte, mittelschwere und schwere Unterernährung, bestimmt als Prozentsatz des erwarteten Gewichts für die Länge)
2. Alter < 6 Wochen gegenüber ≥ 6 Wochen
3. Alter < 24 Monate versus ≥ 24 Monate
4. Aristoteles-Score-Kategorie (6,0-7,9, 8,0-9,9, 10,0-15,0 4)
5. Hohes Risiko versus Niedrigeres Risiko Aristoteles-Score (< 10 versus ≥ 10)

Analyse der sekundären Wirksamkeitsziele Die Zeit mit inotropen Mitteln wird basierend auf dem Prozentsatz der Zeit in den ersten 48 Stunden analysiert, in der inotrope Mittel verwendet wurden. Patienten, die keine inotropen Mittel benötigen, werden mit 0 % der ersten 48 Stunden der Anwendung in die Analyse aufgenommen. Die Verteilung des Prozentsatzes von 48 Stunden auf inotrope Mittel wird rechtsschief sein, sodass der Wilcoxon-Rangsummentest verwendet wird, um Behandlungsunterschiede zu bewerten. Eine nichtparametrische Regression kann auch verwendet werden, um Schichtungsfaktoren zu berücksichtigen. Der inotrope Score ist wahrscheinlich auch rechtsschief, so dass ähnliche Analysetechniken verwendet werden.

Die mittlere Herzfrequenz und der mittlere systemische mittlere Blutdruck zu Studienbeginn sowie 1, 6, 12 und 24 Stunden nach der Entfernung der Kreuzklemme werden unter Verwendung von ANCOVA bewertet, wobei Stratifizierungsfaktoren kontrolliert werden.

Die Gesamt- und freien T3-Spiegel zu Studienbeginn, 1, 12, 24 und 48 Stunden nach Entfernung der Cross-Clamp sind rechtsschief. Zu diesen Zeitpunkten werden auch die Laktatwerte als Indikator für den Stoffwechselstatus bestimmt und häufig als klinischer Indikator auf pädiatrischen Intensivstationen verwendet. Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen werden mithilfe des Wilcoxon-Rangsummentests bewertet, der zur Bewertung von Behandlungsunterschieden verwendet wird. Eine nichtparametrische Regression kann auch verwendet werden, um Schichtungsfaktoren zu berücksichtigen. Es können auch Längsschnittanalysen durchgeführt werden.

Die postoperativen Aufenthaltsdauern auf der Intensivstation und im Krankenhaus sind rechtsschief. Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen werden mithilfe des Wilcoxon-Rangsummentests bewertet, der zur Bewertung von Behandlungsunterschieden verwendet wird. Eine nichtparametrische Regression kann auch verwendet werden, um Schichtungsfaktoren zu berücksichtigen.

Analyse der Sicherheitsendpunkte

Sicherheitsendpunkte werden einzeln als Inzidenzraten nach Behandlung angegeben. Der exakte Fisher-Test oder der Chi-Quadrat-Test werden verwendet, um Behandlungsunterschiede zu beurteilen. Um Schichtungsfaktoren bereinigte Odds Ratios können ebenfalls erstellt werden.