인도네시아에서 심폐 우회술을 받는 5개월 미만의 영유아 및 영양실조 어린이를 위한 경구용 삼요오드티로닌 (I-TRICC)

행동 양식

연구 개요 및 목적 우리는 선천성 심장 질환의 교정 또는 완화를 위해 심폐 우회술을 받고 있는 3세 미만의 인도네시아 어린이를 대상으로 무작위 이중 맹검 위약 대조 시험을 수행할 것입니다. 이 연구는 NCCHK(National Cardiovascular Center Harapan Kita) 의학 연구 윤리 위원회의 승인을 받았습니다. 인도네시아에서 3세 미만 인구가 사망률이 가장 높기 때문에 3세를 컷오프로 선택했습니다. 또한 이 컷오프는 분석을 혼란스럽게 할 수 있는 연령 기반 인구 이질성을 감소시킵니다. 우리는 이전에 언급한 대로 이 모집단 내에서 두 개의 독립적인 취약한 코호트를 연구할 것입니다.

1. 연령 < 5개월
2. 중등도에서 중증 영양실조가 있는 연령 > 5개월 및 < 3세

중등도에서 중증의 영양실조는 예상 키보다 체중이 15% 이상 낮은 상태로 정의됩니다. 예측 값은 환자의 성별과 기준 길이 및 체중 측정을 기반으로 WHO 임상 성장 차트를 사용하여 결정됩니다. 연구 코호트에는 겹치는 부분이 없습니다(5개월 이하의 환자 및 5개월 이상의 중등도에서 중증 영양실조 환자는 상호 배타적인 그룹을 형성함). 따라서 이 연구는 각각 전체 제1종 오류율이 0.05(2면)인 두 개의 개별적이고 독립적인 시험으로 볼 수 있습니다. 각 연구 코호트 내의 1차 종점은 별도의 Cox 비례 위험 모델의 로그 순위 통계를 기반으로 사망, 7일 또는 발관의 첫 번째까지의 시간을 비교한 것입니다. 이러한 모델에는 Aristotle 점수 및 치료 그룹 간에 불균형한 기타 기준선 공변량이 포함됩니다. 환자는 사망, 동의 철회 또는 퇴원 중 첫 번째까지 모니터링됩니다.

안전 종점

이 연구의 안전성 종점은 다음과 같습니다.

1. 퇴원 전 모든 원인으로 인한 사망
2. 기계적 순환 생명 유지 장치의 사망 또는 사용
3. 중대한 이상반응 발생
4. 예상치 못한 부작용 발생
5. 임의의 부정맥 및 특정 부정맥의 발생률

목표 1. 심폐우회술과 관련된 선천성 심장질환 수술 후 인도네시아 0~5개월령 소아의 임상 결과 개선에 대한 테트로닌®의 효능을 확립하기 위해 다림바이오텍코리아(경구 T3). 적격 인구: 인도네시아에서 심장 수술을 받는 어린이의 연령 분포는 미국과 상당히 다릅니다. 6주 미만의 NCCHK 환자는 심폐 우회술을 거의 받지 않습니다(7/400 순차 환자 2011-12). The Triiodothyronine during Cardiopulmonary bypass in Infants and Children(TRICC) 시험에서 5개월 미만의 미국 어린이에서 T3 보충의 이점이 나타났으므로 Tetronine을 사용하여 특정 목표 1의 범위 내에서 이 연령 그룹을 연구할 것입니다. 이것은 NCCHK에서 인도네시아에서 수행되는 단일 센터 연구입니다. 과거 기록에 따르면 약 170명의 NCCHK 환자가 등록 3년 이내에 연구의 특정 목적 1 부분에 적합할 것입니다.

목표 2. 선별 시 체중이 성별에 따른 WHO 데이터 길이 차트의 영아 체중 표에서 신장에 대해 -2 Z 점수 이하인 경우 5개월 이상의 환자가 등록됩니다. NCCHK의 과거 기록에 따르면 160명의 환자가 3년 동안 특정 목표 2에 적합할 것입니다.

이러한 목표를 달성하는 데 필요한 연구는 동시에 실행됩니다. 검정력 분석: 우리는 합리적인 검정력을 달성하기 위해 목적 1에 대해 120명의 환자와 특정 목적 2에 대해 100명의 환자의 요구 사항을 결정했습니다.

안전성 부작용(AE) 보고 이 연구는 인도네시아에서 수행되고 미국 식품의약국(FDA)의 규제를 받지 않지만 FDA 표준을 사용하여 부작용을 보고할 것입니다. 유아를 대상으로 한 심장 수술 시험에서 부작용 보고는 복잡합니다. 이는 중환자를 대상으로 한 임상 연구 수행에 대한 특정 규제 지침이 없기 때문입니다. 심각한 부작용(SAE) 대신 미리 정의된 "감시 사건"과 함께 Pediatric Heart Network 보고 방법을 사용합니다.

데이터 분석

두 인구가 고려됩니다.

ITT 모집단 1차 효능 분석 모집단은 ITT(Intention-to-Treat) 원칙을 기반으로 하며 이중 맹검 연구 약물을 투여받는 모든 무작위 환자를 포함합니다. 환자는 무작위 할당에 따라 그룹화됩니다.

As-Treated Population As-Treated 모집단은 실수로 잘못된 치료를 받았거나 투약에 다른 문제가 있는 환자가 있는 경우에만 사용됩니다. As-Treated 분석에서 환자는 실제로 받은 치료에 따라 그룹화됩니다. 모든 안전성 분석은 As-Treated 모집단만 고려합니다.

1차 유효성 결과 분석 1차 분석은 계층화 요인(연령, 아리스토텔레스 점수 및 영양 상태)에 대한 용어를 포함하여 Cox Proportional Hazards를 사용하여 수행됩니다. ITT(Intention-to-Treat) 원칙에 따라 환자가 무작위 배정되고 최소 1회 용량의 연구 약물을 받은 경우 환자가 분석에 포함됩니다. 때때로 환자가 무작위 배정된 다음 환자 관련 문제가 아닌 일정 충돌로 인해 수술이 취소되거나 일정이 변경됩니다. 이로 인해 마지막 순간에 수술 일정이 재조정될 때 환자가 연구 약물을 놓치는 경우는 거의 없습니다. 그러나 이 연구는 이중 맹검이기 때문에 치료 할당이 눈이 멀고 이러한 결정에 책임이 있는 사람에게 알려지지 않았기 때문에 ITT 주체가 보존됩니다.

누락값 처리/검열/중단 환자의 부모가 발관 전에 동의를 철회하는 경우 환자는 중단 시점에 검열됩니다. 발관 전에 사망한 환자는 사망 시점에 검열됩니다. 1차 효능 분석을 위해 교차 클램프 제거 후 7일(168시간)에 삽관을 유지한 환자는 7일에 검열됩니다. 발관 날짜와 시간을 정확하게 기록하는 것이 중요합니다. 어떤 이유로 발관 날짜와 시간이 기록되지 않으면 환자는 7일 동안 삽관된 것으로 간주되고 7일에 검열됩니다.

민감도 분석 계획된 두 가지 민감도 분석은 기본 분석과 동일한 모델을 사용하지만 일부 환자의 경우 발관 시간이 다를 수 있습니다(첫 번째 민감도 분석의 경우 발관이 7일 후 및 30일 전에 발생하는 경우 또는 성공적인 발관이 두 번째 민감도 분석을 위한 발관에 대한 임상적 준비와 일치하지 않음).

하위 그룹 분석 각 하위 그룹 변수에 대해 하위 그룹에 대한 치료 효과의 이질성을 테스트하기 위해 기본 분석 모델에 하위 그룹별 치료 용어가 추가됩니다. 기본 분석 모델은 각 하위 그룹 내에서 반복됩니다(개별 모델에 대한 관심 하위 그룹과 관련된 계층화 요인에 대한 용어 제거).

분석을 위해 계획된 하위 그룹은 다음과 같습니다.

1. 영양 상태(길이에 대한 예상 체중의 백분율로 결정되는 정상, 경도, 중등도 및 중증 영양실조)
2. 연령 < 6주 대 ≥ 6주
3. 연령 < 24개월 대 ≥ 24개월
4. 아리스토텔레스 점수 범주(6.0-7.9, 8.0-9.9, 10.0-15.0 4)
5. 고위험 대 저위험 Aristotle 점수(< 10 대 ≥ 10)

2차 효능 목적의 분석 수축촉진제에 대한 시간은 수축촉진제가 사용된 처음 48시간 동안의 시간 백분율에 기초하여 분석될 것이다. 수축 촉진제를 필요로 하지 않는 환자는 처음 48시간 사용의 0%로 분석에 포함됩니다. 수축 촉진제에 대한 48시간의 백분율 분포는 오른쪽으로 치우쳐 있으므로 Wilcoxon Rank-Sum Test를 사용하여 치료 차이를 평가합니다. 비모수 회귀는 층화 요인을 설명하는 데 사용될 수도 있습니다. 이방성 점수도 오른쪽으로 치우칠 가능성이 있으므로 유사한 분석 기술이 사용됩니다.

교차 클램프 제거 후 1, 6, 12 및 24시간에 기준선에서 평균 심박수 및 평균 전신 평균 혈압을 층화 요인을 제어하는 ​​ANCOVA를 사용하여 평가합니다.

교차 클램프 제거 후 1, 12, 24 및 48시간에 기준선에서 전체 및 무료 T3 수준은 오른쪽으로 치우칩니다. 젖산 수치는 대사 상태의 지표로 이 시점에서 도출되며 종종 소아 심장 집중 치료실에서 임상 지표로 사용됩니다. 치료 그룹 간의 차이는 치료 차이를 평가하기 위해 Wilcoxon Rank-Sum Test를 사용하여 평가할 것입니다. 비모수 회귀는 층화 요인을 설명하는 데 사용될 수도 있습니다. 세로 분석도 수행할 수 있습니다.

수술 후 ICU 및 입원 기간은 오른쪽으로 치우쳐 있습니다. 치료 그룹 간의 차이는 치료 차이를 평가하기 위해 Wilcoxon Rank-Sum Test를 사용하여 평가할 것입니다. 비모수 회귀는 층화 요인을 설명하는 데 사용될 수도 있습니다.

안전 종점 분석

안전성 종점은 치료에 의한 발생률로서 개별적으로 보고될 것이다. Fisher's Exact Test 또는 Chi-square test를 사용하여 처리 차이를 평가합니다. 층화 요인에 대해 조정된 승산비도 생성될 수 있습니다.