Suun kautta otettava trijodityroniini alle 5 kuukauden ikäisille imeväisille ja aliravituille lapsille, joille tehdään kardiopulmonaalinen ohitusleikkaus Indonesiassa (I-TRICC)

menetelmät

Tutkimuksen yleiskatsaus ja tavoitteet Suoritamme satunnaistetun kaksoissokkoutetun lumekontrolloidun kokeen indonesialaisilla alle 3-vuotiailla lapsilla, joille tehdään kardiopulmonaalisia ohitustoimenpiteitä synnynnäisen sydänsairauden korjaamiseksi tai lievittämiseksi. Tutkimuksen on hyväksynyt lääketieteellisen tutkimuksen eettinen komitea, Harapan Kitan kansallinen sydän- ja verisuonikeskus (NCCHK). Ikärajaksi valittiin 3 vuotta, sillä alle 3-vuotiailla on Indonesian korkein kuolleisuus. Myös tämä raja vähentää ikään perustuvaa väestön heterogeenisuutta, mikä saattaa hämmentää analyyseja. Tutkimme kahta riippumatonta haavoittuvaa kohorttia tässä populaatiossa, kuten aiemmin mainittiin.

1. Ikä < 5 kuukautta
2. Ikä > 5 kuukautta ja < 3 vuotta, kohtalainen tai vaikea aliravitsemus

Kohtalainen tai vakava aliravitsemus määritellään painoksi, joka on yli 15 % alle pituuden ennustetun arvon. Ennustettu arvo määritetään käyttämällä WHO:n kliinisiä kasvukaavioita, jotka perustuvat potilaan sukupuoleen ja lähtöviivan pituuteen ja painoon. Tutkimuskohorteissa ei ole päällekkäisyyttä (potilaat ≤ 5 kuukauden ikäiset ja yli 5 kuukauden ikäiset potilaat, joilla on kohtalainen tai vaikea aliravitsemus, muodostavat toisensa poissulkevia ryhmiä). Näin ollen tätä tutkimusta voidaan pitää kahtena erillisenä, riippumattomana kokeena, joista kummankin yleinen tyypin I virheprosentti on 0,05 (kaksipuolinen). Ensisijainen päätetapahtuma kussakin tutkimuskohortissa on ajan vertailu ensimmäiseen kuolemaan, 7 päivään tai ekstubaatioon, joka perustuu log-rank-tilastoihin erillisistä Cox Proportional Hazards -malleista. Näihin malleihin sisältyy Aristoteles Score ja muut lähtötason kovariaatit, jotka ovat epätasapainossa eri hoitoryhmissä. Potilaita seurataan ensimmäiseen kuolemaan, suostumuksen peruuttamiseen tai sairaalasta kotiuttamiseen saakka.

Turvallisuuspäätepisteet

Tämän tutkimuksen turvallisuuspäätepisteitä ovat:

1. Kuolema mistä tahansa syystä ennen sairaalasta kotiutumista
2. Kuolema tai mekaanisen verenkiertoeläimen käyttö
3. Vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuus
4. Odottamattomien haittatapahtumien ilmaantuvuus
5. Kaikkien rytmihäiriöiden ja erityisten rytmihäiriöiden esiintyvyys

Tavoite 1. Tetronineen®, Dalim Biotech Korean (suuninen T3) tehokkuuden osoittamiseksi kliinisten tulosten parantamisessa indonesialaisilla 0–5 kuukauden ikäisillä lapsilla synnynnäisen sydänsairausleikkauksen jälkeen, joka liittyy kardiopulmonaaliseen ohitukseen. Tukikelpoinen väestö: Sydänleikkauksen saaneiden lasten ikäjakauma Indonesiassa on olennaisesti erilainen kuin Yhdysvalloissa. Hyvin harvat alle 6 viikon ikäiset NCCHK:n potilaat joutuvat kardiopulmonaaliseen ohitustoimenpiteisiin (7/400 peräkkäistä potilasta 2011–2012). Koska Trijodothyronine during Cardiopulmonary Bypass in Infants and Children (TRICC) -tutkimus osoitti, että T3-lisähoidosta on hyötyä alle 5 kuukauden ikäisille yhdysvaltalaisille lapsille, tutkimme tätä ikäryhmää erityisen tavoitteen 1 puitteissa käyttämällä Tetroninia. Tämä on yhden keskuksen tutkimus, joka suoritetaan Indonesiassa NCCHK:ssa. Historialliset tiedot osoittavat, että noin 170 NCCHK-potilasta on oikeutettu tutkimuksen erityistavoitteen 1 osaan kolmen vuoden kuluessa ilmoittautumisesta.

Tavoite 2. Yli 5 kuukauden ikäiset potilaat otetaan mukaan, jos heidän painonsa seulonnassa on yhtä suuri tai pienempi kuin -2 Z Pituuspisteet WHO:n pikkulasten paino- ja pituustaulukoissa sukupuolen mukaan. NCCHK:n historialliset tiedot osoittavat, että 160 potilasta on oikeutettu erityistavoitteeseen 2 kolmen vuoden aikana.

Näiden tavoitteiden saavuttamiseksi tarvittavat tutkimukset suoritetaan samanaikaisesti. Tehoanalyysi: Määritimme 120 potilaan vaatimuksen tavoitteelle 1 ja 100 potilaalle erityistavoitteelle 2 kohtuullisen tehon saavuttamiseksi.

Turvallisuushaittatapahtumien (AE) raportointi Vaikka tämä tutkimus suoritetaan Indonesiassa, eikä se ole Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston säätelyn alainen, käytämme FDA:n standardeja haittatapahtumien raportoinnissa. Haittavaikutuksista ilmoittaminen imeväisille tehdyissä sydänkirurgisissa tutkimuksissa on monimutkaista, koska kliinisen tutkimuksen suorittamisesta kriittisesti sairailla lapsilla ei ole erityisiä lainsäädännöllisiä ohjeita. Käytämme Pediatric Heart Network -raportoitua menetelmää ennalta määritetyillä "sentinel-tapahtumilla" vakavien haittatapahtumien (SAE) sijasta.

Tietojen analysointi

Kaksi populaatiota otetaan huomioon.

ITT-populaatio Ensisijainen tehokkuusanalyysipopulaatio perustuu ITT (Intention-to-Treat) -periaatteeseen, ja se sisältää kaikki satunnaistetut potilaat, jotka saavat mitä tahansa kaksoissokkotutkimuslääkitystä. Potilaat ryhmitellään satunnaistuksen mukaan.

As-Treated Population As-Treated-populaatiota käytetään vain, jos on potilaita, jotka vahingossa saavat väärän hoidon tai joilla on muita ongelmia annostuksen kanssa. As-Treated -analyyseissä potilaat ryhmitellään tosiasiallisesti saadun hoidon mukaan. Kaikissa turvallisuusanalyyseissä otetaan huomioon vain As-Treated väestö.

Ensisijaisen tehokkuuden analyysi Ensisijainen analyysi suoritetaan käyttämällä Cox Proportional Hazardia, mukaan lukien ositustekijöiden termit (ikä, Aristoteles-pisteet ja ravitsemustila). Potilaat otetaan mukaan analyyseihin, jos heidät satunnaistettiin ja he saivat vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä hoitoaikeen (Intention-to-Treat) periaatteen (ITT) mukaisesti. Joskus potilaat satunnaistetaan ja sitten leikkaus perutaan tai siirretään aikatauluristiriitojen vuoksi, ei potilaaseen liittyvien ongelmien vuoksi. Tämä voi harvoin johtaa siihen, että potilas jää ilman tutkimuslääkitystä, kun leikkaus siirretään viime hetkellä. Koska tämä tutkimus on kuitenkin kaksoissokkoutettu, ITT-periaate säilyy, koska hoitotoimenpide on sokea ja niin tuntematon näistä päätöksistä vastaaville henkilöille.

Puuttuvien arvojen käsittely/sensurointi/keskeytykset Jos potilaan vanhemmat peruuttavat suostumuksensa ennen ekstubaatiota, potilas sensuroidaan lopetushetkellä. Potilaat, jotka kuolevat ennen ekstubaatiota, sensuroidaan kuolinhetkellä. Ensisijaista tehokkuusanalyysiä varten potilaat, jotka pysyvät intuboituna 7 päivää ristikkäisen puristimen poistamisen jälkeen (168 tuntia), sensuroidaan 7 päivän kohdalla. Ekstuboinnin päivämäärä ja kellonaika on ehdottomasti kirjattava tarkasti. Jos ekstubaation päivämäärää ja kellonaikaa ei jostain syystä kirjata, potilaat katsotaan intuboituneiksi 7 päivän ajan ja sensuroidaan 7 päivän kohdalla.

Herkkyysanalyysit Kahdessa suunnitellussa herkkyysanalyysissä käytetään identtistä mallia primaarisen analyysin kanssa, mutta aika ekstubaatioon voi olla erilainen joillakin potilailla (jos ekstubaatio tapahtuu 7 päivän jälkeen ja ennen 30 päivää, ensimmäisessä herkkyysanalyysissä tai jos ekstubaatio on onnistunut ei täsmää kliinisen valmiuden kanssa ekstubaatioon toista herkkyysanalyysiä varten).

Alaryhmäanalyysit Kullekin alaryhmämuuttujalle lisätään ensisijaiseen analyysimalliin hoitoalaryhmäkohtainen termi, jolla testataan hoidon vaikutuksen heterogeenisyyttä alaryhmien välillä. Ensisijainen analyysimalli toistetaan kussakin alaryhmässä (poistetaan yksittäisten mallien kiinnostavaan alaryhmään liittyvät ositustekijöiden termit).

Suunnitellut alaryhmät analysoitavaksi ovat:

1. Ravitsemustila (normaali, lievä, keskivaikea ja vaikea aliravitsemus määritettynä prosentteina odotetusta painosta pituuden mukaan)
2. Ikä < 6 viikkoa vs. ≥ 6 viikkoa
3. Ikä < 24 kuukautta vs. ≥ 24 kuukautta
4. Aristoteleen tulosluokka (6,0–7,9, 8,0–9,9, 10,0–15,0 4)
5. Korkea riski vs. pienempi riski Aristoteles-pisteet (< 10 vs. ≥ 10)

Toissijaisten tehokkuustavoitteiden analyysi Inotrooppisiin aineisiin käytetty aika analysoidaan sen ajan prosentteina ensimmäisen 48 tunnin aikana, jolloin inotrooppisia aineita käytettiin. Potilaat, jotka eivät tarvitse inotrooppisia aineita, otetaan mukaan analyysiin 0 %:lla ensimmäisestä 48 käyttötunnista. Inotrooppisten aineiden 48 tunnin prosenttiosuuden jakauma on oikealle vino, joten hoitoerojen arvioimiseen käytetään Wilcoxon Rank-Sum Testiä. Ei-parametrista regressiota voidaan käyttää myös kerrostustekijöiden huomioon ottamiseksi. Inotrooppinen pistemäärä on todennäköisesti myös oikealle vino, joten samanlaisia ​​analyysitekniikoita käytetään.

Keskimääräinen syke ja keskimääräinen systeeminen keskimääräinen verenpaine lähtötilanteessa, 1, 6, 12 ja 24 tuntia ristikkäisen puristimen poistamisen jälkeen, arvioidaan käyttämällä ANCOVAa, kontrolloimalla kerrostustekijöitä.

Kokonais- ja vapaa T3-tasot lähtötilanteessa, 1, 12, 24 ja 48 tuntia poikkipuristimen poistamisen jälkeen, ovat oikealle vinossa. Laktaattitasot piirretään myös näinä aikoina aineenvaihdunnan tilan indikaattorina, ja niitä käytetään usein kliinisenä indikaattorina lasten sydämen tehohoitoyksiköissä. Hoitoryhmien väliset erot arvioidaan käyttämällä Wilcoxon Rank-Sum -testiä, jota käytetään hoitoerojen arvioimiseen. Ei-parametrista regressiota voidaan käyttää myös kerrostustekijöiden huomioon ottamiseksi. Myös pitkittäisanalyysejä voidaan tehdä.

Leikkauksen jälkeisen teho-osaston ja sairaalahoidon kesto on oikea. Hoitoryhmien väliset erot arvioidaan käyttämällä Wilcoxon Rank-Sum -testiä, jota käytetään hoitoerojen arvioimiseen. Ei-parametrista regressiota voidaan käyttää myös kerrostustekijöiden huomioon ottamiseksi.

Turvallisuuspäätepisteiden analyysi

Turvallisuuspäätepisteet raportoidaan yksilöllisesti ilmaantuvuuslukuina hoidon mukaan. Fisher's Exact -testiä tai Chi-neliö-testiä käytetään hoitoerojen arvioimiseen. Voidaan myös tuottaa kerroinkertoimet, jotka on mukautettu kerrostuskertoimilla.