Triyodotironina oral para bebés menores de 5 meses y niños desnutridos sometidos a circulación extracorpórea en Indonesia (I-TRICC)

Métodos

Resumen y objetivos del estudio Realizaremos un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en niños indonesios menores de 3 años que se someten a procedimientos de derivación cardiopulmonar para corregir o paliar una cardiopatía congénita. El estudio está aprobado por el Comité de Ética para la Investigación Médica del Centro Nacional Cardiovascular Harapan Kita (NCCHK). Se eligió la edad de 3 años como punto de corte, ya que la población < 3 años tiene la tasa de mortalidad más alta de Indonesia. Además, este límite reduce la heterogeneidad de la población basada en la edad, lo que podría confundir los análisis. Estudiaremos dos cohortes vulnerables independientes dentro de esta población como se señaló anteriormente.

1. Edad < 5 meses
2. Edad > 5 meses y < 3 años con desnutrición moderada a severa

La desnutrición moderada a severa se define como un peso más del 15% por debajo del valor previsto para la altura. El valor predicho se determinará utilizando las tablas de crecimiento clínico de la OMS basadas en el sexo del paciente y las medidas de longitud y peso de referencia. No hay superposición en las cohortes de estudio (pacientes ≤ 5 meses de edad y pacientes > 5 meses de edad con desnutrición moderada a severa forman grupos mutuamente excluyentes). Por lo tanto, este estudio puede verse como dos ensayos separados e independientes, cada uno con una tasa de error de tipo I general de 0,05 (bilateral). El criterio principal de valoración dentro de cada cohorte de estudio es una comparación del tiempo hasta el primero de los 7 días, la muerte o la extubación, según la estadística de rango logarítmico de modelos de riesgos proporcionales de Cox independientes. Estos modelos incluirán la puntuación de Aristóteles y otras covariables de referencia desequilibradas entre los grupos de tratamiento. Los pacientes serán monitoreados hasta el primero de la muerte, retiro del consentimiento o alta hospitalaria.

Puntos finales de seguridad

Los puntos finales de seguridad para este estudio incluyen:

1. Muerte por cualquier causa antes del alta hospitalaria
2. Muerte o uso de soporte vital circulatorio mecánico
3. Incidencia de eventos adversos graves
4. Incidencia de eventos adversos inesperados
5. Incidencia de cualquier arritmia y arritmias específicas

Objetivo 1. Para establecer la eficacia de Tetronine®, Dalim Biotech Korea (T3 oral) para mejorar el resultado clínico de los niños indonesios de 0 a 5 meses de edad después de una cirugía de cardiopatía congénita asociada con un bypass cardiopulmonar. Población elegible: la distribución por edades de los niños que se someten a una cirugía cardíaca en Indonesia es sustancialmente diferente a la de los EE. UU. Muy pocos pacientes en el NCCHK de menos de 6 semanas de edad se someten a procedimientos de derivación cardiopulmonar (7/400 pacientes secuenciales 2011-12). Como el ensayo The Triiodothyronine during Cardiopulmonary bypass in Infants and Children (TRICC) indicó el beneficio de la suplementación con T3 en niños estadounidenses menores de 5 meses, estudiaremos este grupo de edad dentro del alcance del objetivo específico 1 usando tetronina. Este será un estudio de un solo centro realizado en Indonesia en NCCHK. Los registros históricos muestran que aproximadamente 170 pacientes del NCCHK serán elegibles para la parte del estudio del objetivo específico 1 dentro de los 3 años de inscripción.

Objetivo 2. Los pacientes mayores de 5 meses se inscribirán si en el momento de la selección su peso es igual o inferior a -2 Z Score para la altura en la tabla de datos de la OMS de gráficos de peso infantil para la talla por sexo. Los registros históricos en NCCHK muestran que 160 pacientes serán elegibles para el objetivo específico 2 durante un período de 3 años.

Los estudios necesarios para lograr estos objetivos se llevarán a cabo simultáneamente. Análisis de poder: determinamos un requisito de 120 pacientes para el objetivo 1 y 100 pacientes para el objetivo específico 2 para lograr un poder razonable.

Informes de eventos adversos (EA) de seguridad Aunque este estudio se realizará en Indonesia y no está regulado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., utilizaremos los estándares de la FDA para informar los eventos adversos. La notificación de eventos adversos en ensayos quirúrgicos cardíacos en bebés es complicada, ya que no existe una guía normativa específica para realizar investigaciones clínicas en niños gravemente enfermos. Usaremos el método informado de The Pediatric Heart Network con "eventos centinela" predefinidos en lugar de eventos adversos graves (SAE).

Análisis de los datos

Se considerarán dos poblaciones.

Población ITT La población del análisis de eficacia principal se basará en el principio de intención de tratar (ITT) e incluirá a todos los pacientes aleatorizados que reciben cualquier medicamento del estudio doble ciego. Los pacientes se agruparán de acuerdo con la asignación aleatoria.

Población según el tratamiento La población según el tratamiento solo se utilizará si hay pacientes que reciben por error el tratamiento incorrecto o tienen otros problemas con la dosificación. En los análisis As-Treated, los pacientes se agruparán según el tratamiento que realmente recibieron. Todos los análisis de seguridad considerarán solo la población según lo tratado.

Análisis del resultado principal de eficacia El análisis principal se realizará utilizando los riesgos proporcionales de Cox, incluidos los términos para los factores de estratificación (edad, puntuación de Aristóteles y estado nutricional). Los pacientes se incluirán en los análisis si fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio de acuerdo con el principio de intención de tratar (ITT). Ocasionalmente, los pacientes se aleatorizan y luego la cirugía se cancela o reprograma debido a conflictos de programación y no debido a problemas relacionados con el paciente. Esto rara vez puede resultar en que el paciente pierda el medicamento del estudio cuando la operación se reprograma en el último minuto. Sin embargo, dado que este estudio es doble ciego, el principio ITT se conserva porque la asignación del tratamiento es ciega y, por lo tanto, desconocida para las personas responsables de estas decisiones.

Manejo de valores faltantes/ censura/ discontinuaciones En caso de que los padres de un paciente retiren el consentimiento antes de la extubación, el paciente será censurado en el momento de la discontinuación. Los pacientes que mueren antes de la extubación serán censurados en el momento de la muerte. Para el análisis de eficacia principal, los pacientes que permanezcan intubados 7 días después de la extracción del pinzamiento cruzado (168 horas) serán censurados a los 7 días. Es imperativo que la fecha y la hora de la extubación se registren con precisión. Si por alguna razón no se registra la fecha y hora de la extubación, los pacientes se considerarán intubados hasta los 7 días y censurados a los 7 días.

Análisis de sensibilidad Los dos análisis de sensibilidad planificados utilizarán un modelo idéntico al análisis primario, pero el tiempo hasta la extubación puede ser diferente para algunos pacientes (si la extubación ocurre después de 7 días y antes de los 30 días, para el primer análisis de sensibilidad, o si la extubación exitosa no coincide con la preparación clínica para la extubación para el segundo análisis de sensibilidad).

Análisis de subgrupos Para cada variable de subgrupo, se agregará un término de tratamiento por subgrupo al modelo de análisis primario para evaluar la heterogeneidad del efecto del tratamiento en los subgrupos. El modelo de análisis principal se repetirá dentro de cada subgrupo (eliminando los términos de los factores de estratificación que están relacionados con el subgrupo de interés para los modelos individuales).

Los subgrupos planificados para el análisis incluyen:

1. Estado nutricional (desnutrición normal, leve, moderada y severa determinada por el porcentaje de peso esperado para la longitud)
2. Edad < 6 semanas versus ≥ 6 semanas
3. Edad < 24 meses versus ≥ 24 meses
4. Categoría de puntaje de Aristóteles (6.0-7.9, 8.0-9.9, 10.0-15.0 4)
5. Puntuación de Aristóteles de alto riesgo frente a bajo riesgo (< 10 frente a ≥ 10)

Análisis de los objetivos secundarios de eficacia El tiempo con agentes inotrópicos se analizará en función del porcentaje de tiempo en las primeras 48 horas que se usaron agentes inotrópicos. Los pacientes que no requieran agentes inotrópicos serán incluidos en el análisis con 0% de las primeras 48 horas de uso. La distribución del porcentaje de 48 horas en agentes inotrópicos estará sesgada hacia la derecha, por lo que se utilizará la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para evaluar las diferencias de tratamiento. La regresión no paramétrica también se puede utilizar para tener en cuenta los factores de estratificación. Es probable que la puntuación inotrópica también esté sesgada hacia la derecha, por lo que se utilizarán técnicas de análisis similares.

La frecuencia cardíaca media y la presión arterial media sistémica media al inicio del estudio, 1, 6, 12 y 24 horas después de la extracción del pinzamiento transversal se evaluarán mediante ANCOVA, controlando los factores de estratificación.

Los niveles de T3 total y libre al inicio, 1, 12, 24 y 48 horas después de la extracción de la pinza cruzada estarán sesgados hacia la derecha. Los niveles de lactato también se dibujarán en estos momentos como un indicador del estado metabólico y, a menudo, se usan como un indicador clínico en las unidades de cuidados intensivos cardíacos pediátricos. Las diferencias entre los grupos de tratamiento se evaluarán utilizando la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para evaluar las diferencias de tratamiento. La regresión no paramétrica también se puede utilizar para tener en cuenta los factores de estratificación. También se pueden realizar análisis longitudinales.

Las duraciones de la estancia postoperatoria en la UCI y en el hospital estarán sesgadas a la derecha. Las diferencias entre los grupos de tratamiento se evaluarán utilizando la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para evaluar las diferencias de tratamiento. La regresión no paramétrica también se puede utilizar para tener en cuenta los factores de estratificación.

Análisis de puntos finales de seguridad

Los criterios de valoración de seguridad se informarán individualmente, como tasas de incidencia por tratamiento. Se utilizará la prueba exacta de Fisher o la prueba de chi-cuadrado para evaluar las diferencias de tratamiento. También se pueden producir razones de probabilidades ajustadas por factores de estratificación.