Пероральный трийодтиронин для младенцев в возрасте до 5 месяцев и детей с истощением, подвергающихся искусственному кровообращению в Индонезии (I-TRICC)

Методы

Обзор и цели исследования Мы проведем рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием индонезийских детей в возрасте до 3 лет, которым проводится процедура искусственного кровообращения для коррекции или паллиативного лечения врожденного порока сердца. Исследование одобрено Этическим комитетом медицинских исследований Национального сердечно-сосудистого центра Харапан Кита (NCCHK). В качестве порогового значения был выбран возраст 3 года, так как население < 3 лет имеет самый высокий уровень смертности в Индонезии. Кроме того, это отсечение снижает неоднородность населения по возрасту, что может исказить результаты анализа. Мы изучим две независимые уязвимые когорты в этой популяции, как отмечалось ранее.

1. Возраст < 5 месяцев
2. Возраст > 5 месяцев и < 3 лет с недостаточностью питания от умеренной до тяжелой

Умеренное или тяжелое недоедание определяется как вес более чем на 15% ниже прогнозируемого значения для роста. Прогнозируемое значение будет определяться с использованием диаграмм ВОЗ для клинического роста на основе пола пациента и исходных показателей роста и веса. В исследуемых когортах нет совпадений (пациенты в возрасте ≤ 5 месяцев и пациенты в возрасте > 5 месяцев с умеренной или тяжелой недостаточностью питания образуют взаимоисключающие группы). Таким образом, это исследование можно рассматривать как два отдельных независимых испытания, каждое из которых имеет общую частоту ошибок I типа 0,05 (двухстороннее). Первичной конечной точкой в ​​каждой когорте исследования является сравнение времени до наступления первой смерти, 7 дней или экстубации на основе статистики логарифмического ранга из отдельных моделей пропорциональных рисков Кокса. Эти модели будут включать шкалу Аристотеля и другие исходные ковариаты, несбалансированные между группами лечения. Пациенты будут находиться под наблюдением до наступления первой смерти, отзыва согласия или выписки из больницы.

Конечные точки безопасности

Конечные точки безопасности для этого исследования включают:

1. Смерть по любой причине до выписки из больницы
2. Смерть или использование механических средств жизнеобеспечения кровообращения
3. Частота серьезных нежелательных явлений
4. Частота неожиданных нежелательных явлений
5. Частота любой аритмии и специфических аритмий

Цель 1. Чтобы установить эффективность Tetronine®, Dalim Biotech Korea (пероральный T3) в улучшении клинических исходов у индонезийских детей в возрасте от 0 до 5 месяцев после операции по поводу врожденного порока сердца, связанной с искусственным кровообращением. Приемлемая популяция: Возрастное распределение детей, перенесших операцию на сердце, в Индонезии существенно отличается от такового в США. Очень немногие пациенты в NCCHK в возрасте до 6 недель подвергаются процедурам искусственного кровообращения (7/400 последовательных пациентов в 2011–2012 гг.). Поскольку исследование «Трийодтиронин во время сердечно-легочного шунтирования у младенцев и детей» (TRICC) показало пользу от добавок T3 у детей в возрасте до 5 месяцев в США, мы будем изучать эту возрастную группу в рамках конкретной цели 1 с использованием тетронина. Это будет одноцентровое исследование, проводимое в Индонезии в NCCHK. Исторические данные показывают, что примерно 170 пациентов с NCCHK будут иметь право на участие в конкретной цели 1 части исследования в течение 3 лет после зачисления.

Задача 2. Пациенты старше 5 месяцев будут включены в исследование, если при скрининге их вес будет равен или меньше -2 Z-балла для роста в таблице ДАННЫХ ВОЗ по таблицам веса и длины тела младенцев в разбивке по полу. Исторические записи в NCCHK показывают, что 160 пациентов будут иметь право на конкретную цель 2 в течение 3-летнего периода.

Исследования, необходимые для достижения этих целей, будут проводиться одновременно. Анализ мощности: мы определили потребность в 120 пациентах для цели 1 и 100 пациентов для конкретной цели 2 для достижения разумной мощности.

Отчеты о нежелательных явлениях, связанных с безопасностью (НЯ) Хотя это исследование будет проводиться в Индонезии и не подпадает под регулирование Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, мы будем использовать стандарты FDA для сообщения о нежелательных явлениях. Сообщение о неблагоприятных событиях в кардиологических хирургических исследованиях у младенцев затруднено, поскольку нет нормативных указаний, специально предназначенных для проведения клинических исследований у детей в критическом состоянии. Вместо серьезных нежелательных явлений (СНЯ) мы будем использовать метод, описанный The Pediatric Heart Network, с предопределенными «дозорными событиями».

Анализ данных

Будут рассмотрены две популяции.

ITT-популяция. Первичная популяция для анализа эффективности будет основываться на принципе «намерение лечить» (ITT) и будет включать всех рандомизированных пациентов, получающих какое-либо двойное слепое исследуемое лекарство. Пациенты будут сгруппированы в соответствии с назначением рандомизации.

Популяция после лечения Популяция после лечения будет использоваться только в том случае, если есть пациенты, которые по ошибке получают неправильное лечение или имеют другие проблемы с дозировкой. В анализе As-Treated пациенты будут сгруппированы в соответствии с фактически полученным лечением. Все анализы безопасности будут учитывать только популяцию после лечения.

Анализ первичного результата эффективности Первичный анализ будет проводиться с использованием пропорциональных рисков Кокса, включая условия для факторов стратификации (возраст, шкала Аристотеля и статус питания). Пациенты будут включены в анализы, если они были рандомизированы и получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата в соответствии с принципом намерения лечить (ITT). Иногда пациентов рандомизируют, а затем операция отменяется или переносится из-за конфликтов в расписании, а не из-за проблем, связанных с пациентом. В редких случаях это может привести к тому, что пациент пропустит исследуемый препарат, если операция будет перенесена в последнюю минуту. Однако, поскольку это исследование является двойным слепым, принцип ITT сохраняется, потому что назначение лечения является слепым и, таким образом, неизвестным лицам, ответственным за эти решения.

Обработка отсутствующих значений / цензурирование / прекращение В случае, если родители пациента отзывают согласие до экстубации, пациент будет подвергаться цензуре во время прекращения. Пациенты, которые умирают до экстубации, будут подвергнуты цензуре в момент смерти. Для первичного анализа эффективности пациенты, которые остаются интубированными через 7 дней после снятия пережатия (168 часов), будут подвергаться цензуре через 7 дней. Крайне важно точно зафиксировать дату и время экстубации. Если по какой-либо причине дата и время экстубации не будут зафиксированы, пациенты будут считаться интубированными через 7 дней и подвергнуты цензуре через 7 дней.

Анализы чувствительности Два запланированных анализа чувствительности будут использовать ту же модель, что и первичный анализ, но время до экстубации может отличаться для некоторых пациентов (если экстубация происходит через 7 дней и до 30 дней, для первого анализа чувствительности или если успешная экстубация не совпадает с клинической готовностью к экстубации для повторного анализа чувствительности).

Анализы подгрупп Для каждой переменной подгруппы в модель первичного анализа будет добавлен термин «лечение по подгруппе», чтобы проверить гетерогенность эффекта лечения в подгруппах. Модель первичного анализа будет повторяться в каждой подгруппе (удаление терминов для факторов стратификации, которые относятся к интересующей подгруппе для отдельных моделей).

Запланированные подгруппы для анализа включают:

1. Состояние питания (нормальное, легкое, умеренное и тяжелое недоедание, определяемое в процентах от ожидаемой массы тела к длине тела)
2. Возраст < 6 недель по сравнению с ≥ 6 недель
3. Возраст < 24 месяцев по сравнению с ≥ 24 месяцев
4. Категория по шкале Аристотеля (6,0–7,9, 8,0–9,9, 10,0–15,0 4)
5. Высокий риск по сравнению с низким риском по шкале Аристотеля (< 10 по сравнению с ≥ 10)

Анализ вторичных целевых показателей эффективности Время приема инотропных средств будет анализироваться на основе процента времени в течение первых 48 часов, когда применялись инотропные средства. Пациенты, которым не требуются инотропные средства, будут включены в анализ с 0% первых 48 часов использования. Распределение процента 48-часовых инотропных агентов будет скошено вправо, поэтому критерий суммы рангов Уилкоксона будет использоваться для оценки различий в лечении. Непараметрическая регрессия также может использоваться для учета факторов стратификации. Инотропная оценка, вероятно, также будет искажена вправо, поэтому будут использоваться аналогичные методы анализа.

Средняя частота сердечных сокращений и среднее системное среднее артериальное давление на исходном уровне, через 1, 6, 12 и 24 часа после снятия пережатия будут оцениваться с использованием ANCOVA с учетом факторов стратификации.

Уровни общего и свободного T3 на исходном уровне, через 1, 12, 24 и 48 часов после снятия пережатия будут смещены вправо. Уровни лактата также будут определяться в эти моменты времени в качестве индикатора метаболического статуса и часто используются в качестве клинического индикатора в педиатрических кардиологических отделениях интенсивной терапии. Различия между группами лечения будут оцениваться с помощью критерия суммы рангов Уилкоксона, который будет использоваться для оценки различий в лечении. Непараметрическая регрессия также может использоваться для учета факторов стратификации. Также может быть выполнен продольный анализ.

Послеоперационная продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и в больнице будет смещена вправо. Различия между группами лечения будут оцениваться с помощью критерия суммы рангов Уилкоксона, который будет использоваться для оценки различий в лечении. Непараметрическая регрессия также может использоваться для учета факторов стратификации.

Анализ конечных точек безопасности

О конечных точках безопасности сообщают индивидуально, как о показателях заболеваемости в зависимости от лечения. Для оценки различий в лечении будет использоваться точный критерий Фишера или критерий хи-квадрат. Отношения шансов, скорректированные с учетом факторов стратификации, также могут быть получены.