深部組織膿瘍腔を殺菌するためのメチレンブルー光線力学療法の安全性と実現可能性の研究

深部組織膿瘍は、手術技術の向上と周術期の抗生物質の使用の増加にもかかわらず、依然として罹患率、死亡率、および入院の重大な原因となっています。 死亡率は、排出されていないコレクションで80〜100％の範囲であり、腹腔内膿瘍のある患者では、入院期間は21〜47日であると報告されています。 抗菌治療を伴う画像誘導経皮ドレナージの開発は、患者の転帰を改善し、合併症のない体液採取での死亡率を 5% に、罹患率を 10 ～ 15% に大幅に減らすことができることが示されています。 良好な条件下であっても、長期の抗生物質の使用は、耐性獲得のリスクと複数菌感染の発生率を高め、将来の抗生物質治療の選択肢を制限する可能性があります。 さらに、患者の 23% では、経皮的ドレナージと静脈内抗生物質が失敗し、特に酵母に感染した膿瘍または膵臓プロセスによる膿瘍のある患者では、開放外科的ドレナージが必要です。

活性酸素種の生成を通じて抗菌活性を発揮する光線力学療法（PDT）は、ドレナージ後の微生物負荷を軽減することにより、深部組織膿瘍を治療する現在の標準治療の有用な補助として役立つ可能性があります。 私たちのグループの最近の研究では、膿瘍腔の画像誘導経皮ドレナージを受けた 32 人の患者から得られた一次吸引液内の生物に対するメチレン ブルー光力学療法 (MB-PDT) の有効性が実証されました。 MB-PDT は、酵母や薬剤耐性を示す生物など、複数のクラスの生物に対して有効であることがわかりました。 これらの複雑なサンプルでは、​​MB-PDT に対する耐性の証拠は見つかりませんでした。 我々が治療を提案している種類の膿瘍から採取したサンプルで得られたこれらの前臨床結果は、技術的実現可能性と、カテーテルを通して膿瘍腔に光ファイバーを進め、ドレナージ時にPDTを実行する安全性を評価するための説得力のある理論的根拠を提供します。 この臨床戦略は、深部組織膿瘍の患者に幅広い健康上の利点をもたらす可能性があります。 これらの利点の中には、外科的介入の減少、感染拡大の減少、治療後の抗生物質療法の経過の短縮、抗生物質耐性の選択圧の減少などがあります。 最終的に、これは早期回復を促進し、入院期間を短縮し、画像誘導による経皮的膿瘍ドレナージを受ける患者の全体的な医療費の削減につながります。

ロチェスター大学では、CT、超音波、または蛍光透視法を使用して、画像誘導による経皮的ドレナージが行われています。 集束イメージングが実行され、コレクションが排水に適していることが確認されます。 部位は、通常の滅菌方法で準備され、ドレープされます。 上にある皮膚は、1% リドカインで麻酔されます。 ホーキンス/マイクロ穿刺針を挿入し、画像誘導で位置を確認します。 針が進められ、コレクション内の配置が画像で確認されます。 膿瘍物質のシリンジ吸引物が収集され、グラム染色および培養のために送られます。 針は拡張器に交換され、018 ワイヤーはクーンのワイヤーに置き換えられます。 膿瘍のコレクションに複数の小節が含まれている場合は、クーンのワイヤーの端を使用して小節を分割します。 管は移行拡張器でさらに拡張され、続いて適切なサイズの All Purpose Draining Locking ピグテール カテーテル (8 ～ 14 フレンチ) が流体収集に配置されます。 膿瘍は注射器で吸引して排出します。 カテーテルは、2-0 シルクまたは stat-lock を使用して皮膚に固定され、適切に服を着て排液バッグに接続されます。

排液後、空洞は通常の手順に従って滅菌生理食塩水で洗い流されます。 高レベルの消毒を受けた光ファイバー プローブは、キャビティの壁と穏やかに接触するために、同じカテーテル/針を通して進められます。 低強度の白色光は、プローブ内の単一のファイバーによってタングステン ハロゲン ランプによって配信され、プローブ内の他の 8 つのファイバーによって検出されます。 これに続いて、メチレンブルー蛍光を励起するために、ファイバー結合レーザーダイオードによって低出力レーザー光が配信されます。 放射された蛍光は、プローブ内に含まれる 8 本の検出ファイバーによって同様に収集されます。 これらの測定が完了すると、光ファイバー プローブが引き出され、滅菌ガーゼでやさしく拭き取られ、手順カートに戻されます。 反射率と蛍光測定の両方に必要な合計時間は、一般に 10 ～ 60 秒です。

これに続いて、同じカテーテルを使用して、10 mg/mL のストック濃度から 10 倍に希釈した無菌の臨床グレードのメチレン ブルー溶液でキャビティを満たします。 導入されたボリュームは、270 mL を超えないと推定されるキャビティ ボリュームに一致します。 めったにないことですが、メチレンブルーの投与量全体が体循環に漏れる場合、典型的な患者の体重 70 kg の全身投与量は 3.85 mg/kg になります。 これは、メチレンブルーで報告されている有害事象の範囲を下回っています。

10分間のインキュベーション間隔の後、メチレンブルー溶液を空洞から吸引し、滅菌生理食塩水で2回洗い流します。 次いで、上述のように、光学測定が繰り返される。 これに続いて、光学プローブを滅菌ガーゼで優しく拭き、将来の高レベル消毒のためにビニール袋に密封します。 MB測定前およびMB測定後のポジショニングとキャプチャに必要な時間を含めると、これらの光学測定は、全体の手順時間に4分未満追加されると予想されます。

次に、空洞を無菌の 1% Intralipid 溶液で満たし、空洞を穏やかに膨張させ、効率的な光散乱により、空洞の壁への光量を均一化します。

無菌の FDA 承認の光ファイバーは、画像ガイダンスの下で同じカテーテルを介して膿瘍腔のおおよその中心まで進められます。 ファイバーの近位端は、665 nm の光を放出するダイオード レーザー システムの出力に結合され、メチレン ブルーが最適に活性化されます。 レーザー出力は、10 ～ 20 ミリワット (mW) cm-2 の壁で一定のフルエンス レートでキャビティに供給されます。 壁で所望のフルエンス率を得るために必要なレーザー出力は、膿瘍のサイズに基づいて計算され、手術室の書面に記録されます。総レーザー出力は 1 ～ 2 W の範囲です。ダイオード レーザー システムは、光パワーを測定することができ、各患者を治療する前に光ファイバーからの出力を直接測定するために使用されます。 これらのフルエンス率は、効果的な光線力学療法に適した範囲内ですが、組織で適度な熱効果が観察される強度をはるかに下回っています。 レーザー照射の直後に、イントラリピッド溶液を吸引し、空洞を滅菌生理食塩水で再び洗い流します。

フルエンスの増加は、「3 + 3」の線量増加スキームに従って、レーザー照射の持続時間を体系的に増加させることによって達成されます。 この設計では、最初の 3 人の患者が 5 分間レーザー光にさらされます。 用量を制限する毒性が見られない場合、次の 3 人の患者のグループでは曝露時間を 5 分間延長します。 1 つの用量制限毒性が発生した場合、患者の次のグループは、前のグループと同じ曝露期間を受けます。 2 つ以上の用量制限毒性に遭遇した場合、曝露は 5 分ずつ減少します。 このプロセスは、最大数の患者が治療されるまで、または 6 人の患者が減量された用量で治療されるまで続きます。 処置時間が過度に長くならないように、レーザー照射の最大時間は 30 分です。 用量制限毒性は、以下の 1 つまたは複数の証拠を伴う、臨床状態の低下として定義されます。(i) 脂肪塞栓症の証拠。 (ii) 有害反応の証拠を伴う手順中のメチレンブルーの漏出; (iii) 膿瘍壁の臨床的に重要な治療誘発性破壊および周囲組織への損傷の画像証拠。

被験者の一次チームによって処方された抗生物質は、手順の前に投与され、手順の後も継続されます。 これらは、適切なカバレッジを確保し、対象のアレルギーを考慮して選択されます. このような投与は標準治療と考えられており、処置後の敗血症の発生率を低下させるのに役立ちます。 悪心の手順の前に、必要に応じて、対象に静脈内制吐薬も投与します。

手順に続いて、通常のケアに従って、手順後の敗血症の割合を減らすために、IVおよびPO抗生物質の組み合わせが継続されます。 吐き気や嘔吐の症状を軽減するために、必要に応じて制吐薬も継続します。 麻薬が処方され、痛みの症状を抑えるために投与されます。

被験体がドレナージ時に入院患者である場合、彼/彼女は処置後も入院したままになります。 被験体がドレナージの時点で外来患者である場合、臨床的に必要な場合にのみ、術後の入院が許可されます。 治験担当医師またはその代理人は、入院中の被験者を毎日訪問して、進行状況と有害事象を評価します。 被験者の臨床経過は、主要な臨床チームと毎日議論されます。 入院患者は、臨床指標（白血球数、心拍数、血圧、および体温）が安定している場合にのみ、ドレナージへの反応および臨床経過に基づいて退院する。 被験者が治験参加とは関係のない根本的な健康問題の結果として入院したままである場合、治験担当医師またはその代理人は、処置後5日目、退院時、またはドレーンが除去されるまでのいずれか早い方まで、毎日の訪問を続けます。 PIは、入院していないすべての被験者を、手順後7日間電話で毎日フォローアップします。

すべての被験者は、手順の1週間後に再び見られ、進行、AE、および膿瘍の解消についてさらに評価されます。 部門のプロトコルと手順に従って、毎日 20 cc 未満のカテーテル出力と膿瘍腔の限られたイメージングによって証明されるように、膿瘍が 7 日目に解消した場合、ドレナージ カテーテルは除去されます。 ドレナージを行っても膿瘍が 7 日以上続く場合は、カテーテルを留置し、14 日目に再度評価します。 膿瘍が 7 日目に持続し、臨床的に必要な場合は、追加の手順 (すなわち、 より大きな直径のカテーテルを使用して排出を繰り返す) が実行されます。 MB-PDT は繰り返されません。 膿瘍の解消は、以下に概説するように、超音波または CT スキャンのいずれかによって決定されます。 カテーテル抜去時の画像検査は標準治療と考えられています。

すべての被験者について、処置後 7 日目に研究訪問が必要です。 その時点でカテーテルが残っている場合は、14 日目に 2 回目の来院が必要になります。 カテーテルが 7 日目に除去され、未解決の AE がない場合、対象研究への参加はその訪問後に終了します。 被験者が予定どおりに戻ってこられない場合、訪問は彼らの都合に合わせて再スケジュールされます。 処置後 7 日、必要に応じて 14 日の訪問は、主にカテーテル抜去のタイミングを決定するためのものであり、経皮ドレナージ後の標準的なケアです。

最低でも、CBC w/diff および血清クレアチニンが手順の前に取得されます。 血液培養は臨床的に示されるように取得され、排液培養は0日目に取得されます。追加の実験室および画像検査は、臨床的に必要と見なされる場合に実行されます。

メチレンブルーにさらされた後、全身の皮膚が光過敏になるリスクはごくわずかです。 メチレン ブルーの薬物動態の研究に基づいて、大部分が光力学的に不活性なロイコメチレン ブルーに急速に変換されることがわかりました。 MB を腫瘍内、膀胱内、うがいを介して投与した MB-PDT の臨床研究では、皮膚の光過敏症は報告されていません。 被験者は、処置後に皮膚の光過敏反応の証拠がないか監視されます。 全身循環における MB のロイコメチレン ブルーへの急速な変換と、以前の研究では光感受性の欠如のため、処置後の被験者の光への曝露を制限するための特別な予防措置は取られません。

研究に登録された21人の被験者は、画像誘導ドレナージおよびMB-PDT後のすべての臨床所見がなくなるまで追跡されます。 各被験者は、手順の 7 日後、および必要に応じて手順の 14 日後に予定された訪問時に、画像検査および実験室での研究によって評価されます。 この調査は、完了するまでに約 2 年かかると推定されています。