Veiligheids- en haalbaarheidsstudie van methyleenblauw fotodynamische therapie om diepe weefselabcesholten te steriliseren

Diepe weefselabcessen blijven een belangrijke oorzaak van morbiditeit, mortaliteit en ziekenhuisopname, ondanks verbeterde chirurgische technieken en toenemend gebruik van peri-operatieve antibiotica. De mortaliteit varieert van 80-100% in ongedraineerde collecties en, bij patiënten met intraperitoneale abcessen, was het ziekenhuisverblijf 21-47 dagen. Het is aangetoond dat de ontwikkeling van beeldgeleide percutane drainage in combinatie met antimicrobiële behandeling de patiëntresultaten verbetert en de mortaliteit bij ongecompliceerde vochtophopingen aanzienlijk kan verminderen tot 5% en de morbiditeit tot 10-15%. Zelfs onder gunstige omstandigheden verhoogt het gebruik van antibiotica op lange termijn het risico op verworven resistentie en de incidentie van polymicrobiële infecties, wat toekomstige opties voor behandeling met antibiotica kan beperken. Verder falen bij 23% van de patiënten percutane drainage en intraveneuze antibiotica, waardoor open chirurgische drainage nodig is, vooral bij patiënten met abcessen die zijn geïnfecteerd met gist of abcessen als gevolg van een pancreasproces.

Fotodynamische therapie (PDT), die antimicrobiële activiteit uitoefent door het genereren van reactieve zuurstofspecies, kan dienen als een nuttige aanvulling op de huidige standaardbehandeling van abcessen in diep weefsel door de microbiële belasting na drainage te verminderen. Recent werk van onze groep toonde de effectiviteit aan van methyleenblauw fotodynamische therapie (MB-PDT) tegen organismen in primaire aspiraatvloeistof verkregen van 32 patiënten die beeldgeleide percutane drainage van een abcesholte ondergingen. We ontdekten dat MB-PDT effectief was tegen meerdere klassen organismen, waaronder gist en organismen die resistentie tegen geneesmiddelen vertoonden. In deze complexe monsters vonden we geen bewijs van resistentie tegen MB-PDT. Deze preklinische resultaten die zijn verkregen met monsters die zijn verzameld uit de soorten abcessen die we voorstellen te behandelen, bieden een overtuigende reden voor het evalueren van de technische haalbaarheid en veiligheid van het voortbewegen van optische vezels door katheters in een abcesholte en het uitvoeren van PDT op het moment van drainage. Deze klinische strategie zou een breed scala aan potentiële gezondheidsvoordelen bieden aan patiënten met een diep weefselabces. Enkele van deze voordelen zijn verminderde chirurgische interventie, verminderde verspreiding van infectie, verkorte antibioticatherapie na de behandeling en verminderde selectieve druk voor antibioticaresistentie. Uiteindelijk zou dit een vroeg herstel bevorderen, het verblijf in het ziekenhuis verkorten en leiden tot lagere totale kosten voor gezondheidszorg voor patiënten die beeldgeleide percutane abcesdrainage ondergaan.

Beeldgeleide percutane drainage wordt uitgevoerd aan de Universiteit van Rochester met behulp van CT, echografie of fluoroscopie. Gerichte beeldvorming wordt uitgevoerd, wat bevestigt dat de collectie vatbaar is voor drainage. De plaats wordt op de gebruikelijke steriele manier geprepareerd en afgedekt. De bovenliggende huid wordt verdoofd met 1% lidocaïne. Er wordt een Hawkins-/micropunctienaald ingebracht en de locatie wordt onder beeldgeleiding bevestigd. De naald wordt naar voren gebracht en plaatsing in de collectie wordt bevestigd met beeldvorming. Spuitaspiratie van het abcesmateriaal wordt verzameld en verzonden voor gramkleuring en kweek. De naald wordt vervangen door een dilatator en de 018 draad wordt vervangen door een Coon's draad. Als de abcesverzameling meerdere lokalisaties bevat, wordt het uiteinde van de Coon-draad gebruikt om de lokalisaties te verbreken. Het kanaal wordt verder verwijd met een overgangsdilatator, gevolgd door plaatsing van een universele drainage-vergrendelende pigtail-katheter van de juiste maat (8-14 French) in de vloeistofverzameling. Het abces wordt leeggezogen met een injectiespuit. De katheter wordt op de huid bevestigd met behulp van 2-0 zijde of stat-lock, op de juiste manier gekleed en verbonden met een opvangzak.

Na drainage wordt de holte gespoeld met steriele zoutoplossing volgens de gebruikelijke procedure. Een glasvezelsonde die op hoog niveau is gedesinfecteerd, zal door dezelfde katheter/naald worden voortbewogen om zacht contact te maken met de wand van de holte. Wit licht met een lage intensiteit wordt geleverd door een wolfraamhalogeenlamp door een enkele vezel in de sonde en gedetecteerd door acht andere vezels in de sonde. Hierna wordt laserlicht met laag vermogen geleverd door een vezelgekoppelde laserdiode om methyleenblauwfluorescentie op te wekken. Uitgezonden fluorescentie wordt op dezelfde manier opgevangen door de acht detectievezels die zich in de sonde bevinden. Na voltooiing van deze metingen wordt de vezeloptische sonde teruggetrokken, voorzichtig afgeveegd met steriel gaas en teruggebracht naar de procedurewagen. De totale tijd die nodig is voor zowel reflectie- als fluorescentiemetingen varieert over het algemeen van 10-60 seconden.

Hierna, en met behulp van dezelfde katheter, wordt de holte gevuld met een steriele methyleenblauwoplossing van klinische kwaliteit die 10 maal is verdund ten opzichte van de standaardconcentratie van 10 mg/ml. Het ingebrachte volume wordt afgestemd op het caviteitsvolume, dat naar schatting niet meer dan 270 ml zal bedragen. In het onwaarschijnlijke geval dat de volledige dosis methyleenblauw in de systemische circulatie terechtkomt, resulteert dit in een volledige lichaamsdosis van 3,85 mg/kg voor een typisch patiëntgewicht van 70 kg. Dit is onder het bereik waarvoor bijwerkingen zijn gemeld voor methyleenblauw.

Na een incubatie-interval van 10 minuten wordt de methyleenblauwoplossing uit de holte gezogen en tweemaal gespoeld met steriele zoutoplossing. Optische metingen worden dan herhaald, zoals hierboven beschreven. Hierna wordt de optische sonde voorzichtig afgeveegd met steriel gaas en verzegeld in een plastic zak voor toekomstige desinfectie op hoog niveau. Inclusief de tijd die nodig is voor het positioneren en vastleggen van pre- en post-MB-metingen, zullen deze optische metingen naar verwachting minder dan vier minuten toevoegen aan de totale proceduretijd.

De holte wordt vervolgens gevuld met steriele 1% Intralipid-oplossing om de holte voorzichtig uit te zetten en, door efficiënte lichtverstrooiing, de lichtdosis naar de wanden van de holte te homogeniseren.

Een steriele, door de FDA goedgekeurde optische vezel wordt onder beeldgeleiding via dezelfde katheter naar het midden van de abcesholte gebracht. Het proximale uiteinde van de vezel is gekoppeld aan de output van een diodelasersysteem dat licht uitzendt op 665 nm, waar methyleenblauw optimaal wordt geactiveerd. Laservermogen zal aan de holte worden geleverd met een constante fluentiesnelheid aan de wand van 10 - 20 milliWatt (mW) cm-2. Het laservermogen dat nodig is om de gewenste fluentiesnelheid aan de muur te verkrijgen, wordt berekend en gedocumenteerd op een schriftelijk formulier in de behandelkamer op basis van de grootte van het abces, met een totaal laservermogen in het bereik van 1-2 W. Het diodelasersysteem is gebruikt is in staat om optisch vermogen te meten en zal worden gebruikt om direct de uitvoer van de optische vezel te meten voordat elke patiënt wordt behandeld. Deze fluentiesnelheden liggen binnen een geschikt bereik voor effectieve fotodynamische therapie, maar ver onder de intensiteit waarbij bescheiden thermische effecten in weefsel worden waargenomen. Onmiddellijk na laserbestraling wordt de Intralipid-oplossing opgezogen en wordt de holte opnieuw gespoeld met steriele zoutoplossing.

Fluentie-escalatie zal worden bereikt door de duur van laserblootstelling systematisch te verhogen volgens een "3 + 3" dosisescalatieschema. Volgens dit ontwerp krijgen de eerste drie patiënten een blootstelling van 5 minuten aan laserlicht. Als er geen dosisbeperkende toxiciteit optreedt, wordt de blootstellingsduur bij de volgende groep van drie patiënten met 5 minuten verlengd. Als één dosisbeperkende toxiciteit wordt aangetroffen, krijgt de volgende groep patiënten dezelfde blootstellingsduur als de vorige groep. Als er twee of meer dosisbeperkende toxiciteiten optreden, wordt de blootstelling met 5 minuten gedeëscaleerd. Dit proces gaat door totdat het maximale aantal patiënten is behandeld, of 6 patiënten worden behandeld met een gedeëscaleerde dosis. Om overmatige toename van de procedureduur te voorkomen, is de maximale duur van laserblootstelling 30 minuten. Een dosisbeperkende toxiciteit wordt gedefinieerd als een verminderde klinische toestand, met bewijs van een of meer van de volgende: (i) bewijs van vetembolie; (ii) ontsnappend methyleenblauw tijdens de procedure met tekenen van bijwerking; (iii) beeldvormingsbewijs van klinisch significante, therapie-geïnduceerde verstoring van de abceswand en schade aan omringend weefsel.

Antibiotica zoals voorgeschreven door het primaire team van de proefpersoon zullen worden toegediend vóór de procedure en voortgezet na de procedure. Deze zijn geselecteerd om voldoende dekking te garanderen en rekening te houden met allergieën van het onderwerp. Een dergelijke toediening wordt beschouwd als de standaardzorg en dient om het aantal sepsis na de procedure te verminderen. De patiënt zal ook intraveneuze anti-emetica toegediend krijgen indien nodig voorafgaand aan de procedure voor misselijkheid.

Na de procedure en volgens routinematige zorg, zal een combinatie van IV- en PO-antibiotica worden voortgezet om het aantal sepsis na de procedure te verminderen. Anti-emetica zullen indien nodig ook worden voortgezet om de symptomen van misselijkheid en braken te verminderen. Narcotica zullen worden voorgeschreven en toegediend om pijnsymptomen onder controle te houden.

Als de patiënt op het moment van de drainage intramuraal is, blijft hij/zij na de procedure in het ziekenhuis. Als de patiënt op het moment van de drainage poliklinisch is, wordt hij/zij na de procedure alleen in het ziekenhuis opgenomen als dit klinisch gerechtvaardigd is. De onderzoeksarts of zijn afgevaardigde zal dagelijks gehospitaliseerde proefpersonen bezoeken om de voortgang en bijwerkingen te beoordelen. Het klinisch beloop van de proefpersoon wordt dagelijks besproken met het eerstelijns klinische team. Patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen, worden alleen ontslagen op basis van respons op drainage en klinisch beloop als de klinische indicatoren (aantal witte bloedcellen, hartslag, bloeddruk en temperatuur) stabiel zijn. Als de proefpersoon in het ziekenhuis blijft als gevolg van onderliggende gezondheidsproblemen die geen verband houden met deelname aan de studie, zal de onderzoeksarts of zijn aangestelde de dagelijkse bezoeken voortzetten tot en met dag 5 na de procedure, ontslag uit het ziekenhuis of totdat de drain is verwijderd, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. De PI zal tot 7 dagen na de procedure dagelijks telefonisch contact opnemen met alle niet-gehospitaliseerde proefpersonen.

Alle proefpersonen zullen een week na de procedure opnieuw worden gezien om de voortgang, AE's en abcesoplossing verder te beoordelen. Volgens afdelingsprotocollen en -procedures zal de drainagekatheter worden verwijderd als het abces op dag 7 is verdwenen, wat blijkt uit een katheteroutput van minder dan 20 cc per dag en beperkte beeldvorming van de abcesholte. Als het abces ondanks drainage langer dan 7 dagen aanhoudt, blijft de katheter op zijn plaats en wordt deze op dag 14 opnieuw beoordeeld. Als het abces aanhoudt op dag 7 en indien klinisch geïndiceerd, moeten aanvullende procedures (d.w.z. herhaalde drainage met een katheter met een grotere diameter) zal worden uitgevoerd. MB-PDT wordt niet herhaald. De resolutie van het abces wordt bepaald door middel van echografie of CT-scan, zoals hieronder beschreven. Beeldvorming op het moment van verwijdering van de katheter wordt als standaardzorg beschouwd.

Een studiebezoek op dag 7 na de procedure is vereist voor alle proefpersonen. Als de katheter op dat moment is achtergebleven, is een tweede bezoek op dag 14 vereist. Als de katheter op dag 7 wordt verwijderd en er geen onopgeloste bijwerkingen zijn, wordt deelname aan de studie na dat bezoek beëindigd. Als een proefpersoon niet kan terugkeren zoals gepland, zal het bezoek naar hun gemak worden verzet. De bezoeken 7 en, indien nodig, 14 dagen na de procedure zijn in de eerste plaats bedoeld om de timing voor het verwijderen van de katheter te bepalen en zijn standaardzorg na percutane drainage.

Voorafgaand aan de procedure wordt minimaal CBC met diff en serumcreatinine verkregen. Bloedkweken zullen worden verkregen zoals klinisch geïndiceerd, en drainagekweken zullen worden verkregen op dag 0. Aanvullende laboratorium- en beeldvormende onderzoeken zullen worden uitgevoerd als dit klinisch noodzakelijk wordt geacht.

Er is een zeer minimaal risico op systemische lichtgevoeligheid van de huid na blootstelling aan methyleenblauw. Op basis van onderzoeken naar de farmacokinetiek van methyleenblauw bleek dat het merendeel snel werd omgezet in leucomethyleenblauw, dat fotodynamisch inactief is. In klinische onderzoeken naar MB-PDT waarbij MB intratumoraal, intravesicaal en via gorgelen werd toegediend, werd geen lichtgevoeligheid van de huid gemeld. De proefpersonen zullen na de procedure worden gecontroleerd op enig bewijs van een lichtgevoeligheidsreactie van de huid. Vanwege de snelle omzetting van MB in leucomethyleenblauw in de systemische circulatie en het gebrek aan lichtgevoeligheid in eerdere studies, zullen er geen speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen om de blootstelling van proefpersonen aan licht na de procedure te beperken.

De 21 proefpersonen die deelnamen aan het onderzoek zullen worden gevolgd totdat alle klinische bevindingen na beeldgeleide drainage en MB-PDT zijn verdwenen. Elke proefpersoon zal worden geëvalueerd door middel van beeldvormende en laboratoriumonderzoeken tijdens geplande bezoeken 7 dagen na de procedure en, indien nodig, 14 dagen na de procedure. Naar schatting zal dit onderzoek ongeveer 2 jaar in beslag nemen.