Estudio de seguridad y viabilidad de la terapia fotodinámica con azul de metileno para esterilizar cavidades de abscesos de tejidos profundos

Los abscesos de tejidos profundos siguen siendo una causa importante de morbilidad, mortalidad y estancia hospitalaria a pesar de las técnicas quirúrgicas mejoradas y el aumento del uso de antibióticos perioperatorios. La mortalidad oscila entre el 80-100% en colecciones no drenadas y, en pacientes con abscesos intraperitoneales, las estancias hospitalarias comunicadas han sido de 21-47 días. Se ha demostrado que el desarrollo del drenaje percutáneo guiado por imágenes acompañado de tratamiento antimicrobiano mejora los resultados de los pacientes y puede reducir significativamente la mortalidad en acumulaciones de líquido no complicadas al 5 % y la morbilidad al 10-15 %. Incluso en condiciones favorables, el uso de antibióticos a largo plazo aumenta el riesgo de resistencia adquirida y la incidencia de infección polimicrobiana, lo que puede limitar las opciones futuras de tratamiento con antibióticos. Además, en el 23% de los pacientes fallan el drenaje percutáneo y los antibióticos intravenosos, lo que requiere un drenaje quirúrgico abierto, en particular en pacientes con abscesos infectados por levaduras o abscesos debidos a un proceso pancreático.

La terapia fotodinámica (TFD), que ejerce actividad antimicrobiana a través de la generación de especies reactivas de oxígeno, puede servir como un complemento útil a la atención estándar actual para el tratamiento de abscesos de tejidos profundos al reducir la carga microbiana después del drenaje. El trabajo reciente de nuestro grupo demostró la eficacia de la terapia fotodinámica con azul de metileno (MB-PDT) contra los organismos dentro del líquido aspirado primario obtenido de 32 pacientes que se sometieron a drenaje percutáneo guiado por imágenes de una cavidad de absceso. Descubrimos que MB-PDT era eficaz contra múltiples clases de organismos, incluidas las levaduras y los que mostraban resistencia a los medicamentos. En estas muestras complejas, no encontramos evidencia de resistencia a MB-PDT. Estos resultados preclínicos obtenidos con muestras recolectadas de los tipos de abscesos que proponemos tratar brindan una razón convincente para evaluar la viabilidad técnica y la seguridad de hacer avanzar las fibras ópticas a través de catéteres hacia la cavidad del absceso y realizar la PDT en el momento del drenaje. Esta estrategia clínica ofrecería una amplia gama de posibles beneficios para la salud de los pacientes con abscesos de tejido profundo. Entre estas ventajas se encuentran la reducción de la intervención quirúrgica, la disminución de la propagación de la infección, el curso más corto de la terapia con antibióticos después del tratamiento y la disminución de la presión selectiva para la resistencia a los antibióticos. En última instancia, esto promovería la recuperación temprana, acortaría la estancia hospitalaria y reduciría los costos generales de atención médica para los pacientes que se someten a un drenaje percutáneo de abscesos guiado por imágenes.

El drenaje percutáneo guiado por imágenes se realiza en la Universidad de Rochester mediante tomografía computarizada, ultrasonido o fluoroscopia. Se realiza una imagen enfocada, que confirma que la colección es susceptible de drenaje. El sitio se prepara y se cubre de la manera estéril habitual. La piel suprayacente se anestesia con lidocaína al 1%. Se inserta una aguja de Hawkins/micropunción y se confirma la ubicación bajo la guía de imágenes. Se hace avanzar la aguja y se confirma la colocación dentro de la colección con imágenes. La aspiración con jeringa del material del absceso se recolecta y se envía para tinción de Gram y cultivo. Se cambia la aguja por un dilatador y se reemplaza el alambre 018 por un alambre de Coon. Si la colección de abscesos contiene múltiples loculaciones, se usará el extremo del alambre de Coon para romper las loculaciones. El tracto se dilata aún más con un dilatador de transición seguido de la colocación de un catéter pigtail de bloqueo de drenaje de uso general del tamaño adecuado (8-14 French) en la colección de líquido. El absceso se drenará mediante aspiración con una jeringa. El catéter se asegurará a la piel con seda 2-0 o stat-lock, se vestirá adecuadamente y se conectará a una bolsa de drenaje.

Después del drenaje, la cavidad se enjuagará con solución salina estéril según el procedimiento de rutina. Se hará avanzar una sonda de fibra óptica que se ha sometido a un alto nivel de desinfección a través del mismo catéter/aguja para hacer un contacto suave con la pared de la cavidad. La luz blanca de baja intensidad será emitida por una lámpara halógena de tungsteno por una sola fibra dentro de la sonda y detectada por otras ocho fibras dentro de la sonda. Después de esto, un diodo láser acoplado a fibra entregará luz láser de baja potencia para excitar la fluorescencia azul de metileno. La fluorescencia emitida será recolectada de manera similar por las ocho fibras de detección contenidas dentro de la sonda. Una vez completadas estas mediciones, se retirará la sonda de fibra óptica, se limpiará suavemente con una gasa estéril y se devolverá al carro de procedimientos. El tiempo total requerido para las mediciones de reflectancia y fluorescencia generalmente oscila entre 10 y 60 segundos.

Después de esto, y utilizando el mismo catéter, la cavidad se llenará con una solución de azul de metileno de grado clínico estéril diluida 10 veces de su concentración original de 10 mg/mL. El volumen introducido coincidirá con el volumen de la cavidad, que estimamos no excederá los 270 ml. En el caso improbable de que toda la dosis de azul de metileno escape a la circulación sistémica, esto da como resultado una dosis corporal completa de 3,85 mg/kg para un peso típico de paciente de 70 kg. Esto está por debajo del rango para el cual se han informado eventos adversos para el azul de metileno.

Después de un intervalo de incubación de 10 minutos, la solución de azul de metileno se aspirará de la cavidad y se lavará dos veces con solución salina estéril. A continuación, se repetirán las mediciones ópticas, como se ha descrito anteriormente. Después de esto, la sonda óptica se limpiará suavemente con una gasa estéril y se sellará en una bolsa de plástico para una futura desinfección de alto nivel. Incluyendo el tiempo requerido para el posicionamiento y la captura de mediciones previas y posteriores a la MB, se espera que estas mediciones ópticas agreguen menos de cuatro minutos al tiempo total del procedimiento.

A continuación, la cavidad se llenará con una solución estéril de intralípidos al 1 % para distender suavemente la cavidad y, mediante una dispersión de la luz eficaz, homogeneizar la dosis de luz en las paredes de la cavidad.

Se hará avanzar una fibra óptica estéril aprobada por la FDA hasta el centro aproximado de la cavidad del absceso a través del mismo catéter bajo guía de imágenes. El extremo proximal de la fibra está acoplado a la salida de un sistema láser de diodo que emite luz a 665 nm, donde el azul de metileno se activa de forma óptima. La potencia del láser se entregará a la cavidad a una tasa de fluencia constante en la pared de 10 a 20 milivatios (mW) cm-2. La potencia del láser requerida para obtener la tasa de fluencia deseada en la pared se calculará y documentará en un formulario escrito en la sala de procedimientos según el tamaño del absceso, con una potencia de láser total en el rango de 1-2 W. El sistema de láser de diodo se utilizado es capaz de medir la potencia óptica y se utilizará para medir directamente la salida de la fibra óptica antes de tratar a cada paciente. Estas tasas de fluencia están dentro de un rango apropiado para una terapia fotodinámica efectiva, pero muy por debajo de la intensidad a la que se observan efectos térmicos modestos en el tejido. Inmediatamente después de la irradiación con láser, se aspirará la solución Intralipid y se lavará nuevamente la cavidad con solución salina estéril.

El aumento de fluencia se logrará aumentando sistemáticamente la duración de la exposición al láser de acuerdo con un esquema de aumento de dosis "3 + 3". Bajo este diseño, los tres primeros pacientes recibirán una exposición de luz láser de 5 minutos. Si no se encuentran toxicidades que limiten la dosis, la duración de la exposición se incrementará en 5 minutos en el siguiente grupo de tres pacientes. Si se encuentra una toxicidad limitante de la dosis, el siguiente grupo de pacientes recibirá la misma duración de exposición que el grupo anterior. Si se encuentran dos o más toxicidades que limitan la dosis, la exposición se reducirá en 5 minutos. Este proceso continuará hasta que se trate el número máximo de pacientes, o se traten 6 pacientes a una dosis desescalada. Para evitar aumentos excesivos en la duración del procedimiento, la duración máxima de la exposición al láser será de 30 minutos. Una toxicidad limitante de la dosis se define como una condición clínica disminuida, con evidencia de uno o más de los siguientes: (i) evidencia de embolia grasa; (ii) escape de azul de metileno durante el procedimiento con evidencia de reacción adversa; (iii) evidencia de imágenes de ruptura clínicamente significativa inducida por la terapia de la pared del absceso y daño al tejido circundante.

Los antibióticos prescritos por el equipo principal del sujeto se administrarán antes del procedimiento y se continuarán después del procedimiento. Estos se seleccionan para garantizar una cobertura adecuada y teniendo en cuenta las alergias de los sujetos. Dicha administración se considera el estándar de atención y sirve para reducir la tasa de sepsis posterior al procedimiento. Al sujeto también se le administrarán antieméticos intravenosos según sea necesario antes del procedimiento para las náuseas.

Después del procedimiento y según la atención de rutina, se continuará con una combinación de antibióticos IV y PO para reducir la tasa de sepsis posterior al procedimiento. También se continuará con los antieméticos según sea necesario para reducir los síntomas de náuseas y vómitos. Se recetarán y administrarán narcóticos para controlar los síntomas del dolor.

Si el sujeto es un paciente hospitalizado en el momento del drenaje, permanecerá hospitalizado después del procedimiento. Si el sujeto es un paciente ambulatorio en el momento del drenaje, será admitido en el hospital después del procedimiento solo si está justificado clínicamente. El médico del estudio o su designado visitará diariamente a los sujetos hospitalizados para evaluar el progreso y los eventos adversos. El curso clínico del sujeto se discutirá diariamente con el equipo clínico principal. Los sujetos hospitalizados serán dados de alta según la respuesta al drenaje y el curso clínico solo si los indicadores clínicos (recuento de glóbulos blancos, frecuencia cardíaca, presión arterial y temperatura) son estables. Si el sujeto permanece hospitalizado como resultado de problemas de salud subyacentes que no están relacionados con la participación en el estudio, el médico del estudio o su designado continuará con las visitas diarias hasta el día 5 posterior al procedimiento, el alta hospitalaria o hasta que se retire el drenaje, lo que ocurra primero. El PI hará un seguimiento diario por teléfono con todos los sujetos no hospitalizados durante los 7 días posteriores al procedimiento.

Todos los sujetos serán vistos nuevamente una semana después del procedimiento para evaluar más a fondo el progreso, los AE y la resolución del absceso. De acuerdo con los protocolos y procedimientos del departamento, si el absceso se ha resuelto en el día 7 como lo demuestra la salida del catéter de menos de 20 cc diarios y la imagenología limitada de la cavidad del absceso, se retirará el catéter de drenaje. Si el absceso persiste más de 7 días a pesar del drenaje, el catéter permanecerá colocado y se volverá a evaluar el día 14. Si el absceso persiste en el día 7 y si está clínicamente indicado, procedimientos adicionales (es decir, repetir el drenaje con un catéter de mayor diámetro). MB-PDT no se repetirá. La resolución del absceso se determinará mediante ecografía o tomografía computarizada, como se describe a continuación. La obtención de imágenes en el momento de la extracción del catéter se considera estándar de atención.

Se requiere una visita de estudio en el día 7 posterior al procedimiento de todos los sujetos. Si el catéter se deja colocado en ese momento, se requerirá una segunda visita el día 14. Si se retira el catéter el día 7 y no hay eventos adversos no resueltos, la participación en el estudio de los sujetos finalizará después de esa visita. Si algún sujeto no puede regresar como se ha programado, se reprogramará la visita a su conveniencia. Las visitas a los 7 y, si es necesario, a los 14 días posteriores al procedimiento son principalmente para determinar el momento de la extracción del catéter y son el estándar de atención después del drenaje percutáneo.

Como mínimo, se adquirirán CBC con diff y creatinina sérica antes del procedimiento. Se obtendrán hemocultivos según esté clínicamente indicado y se obtendrán cultivos de drenaje el día 0. Se realizarán estudios adicionales de laboratorio y de imágenes según se considere clínicamente necesario.

Existe un riesgo mínimo de fotosensibilidad sistémica de la piel después de la exposición al azul de metileno. Con base en estudios de la farmacocinética del azul de metileno, se encontró que la mayoría se convirtió rápidamente en azul de leucometileno, que es fotodinámicamente inactivo. En estudios clínicos de MB-TFD con MB administrado por vía intratumoral, intravesical y mediante gárgaras, no se informó fotosensibilidad de la piel. Los sujetos serán monitoreados por cualquier evidencia de reacción de fotosensibilidad de la piel después del procedimiento. Debido a la rápida conversión de MB a azul de leucometileno en la circulación sistémica y la falta de fotosensibilidad en estudios previos, no se tomarán precauciones especiales para limitar la exposición de los sujetos a la luz después del procedimiento.

Los 21 sujetos inscritos en el estudio serán seguidos hasta que todos los hallazgos clínicos posteriores al drenaje guiado por imágenes y MB-PDT hayan desaparecido. Cada sujeto será evaluado por imágenes y estudios de laboratorio en visitas programadas 7 días después del procedimiento y, si es necesario, 14 días después del procedimiento. Se estima que este estudio tardará aproximadamente 2 años en completarse.