Sikkerheds- og gennemførlighedsundersøgelse af methylenblåt fotodynamisk terapi til sterilisering af dybe vævsabscesshuler

Dybe vævsabscesser er fortsat en væsentlig årsag til morbiditet, dødelighed og hospitalsophold på trods af forbedrede kirurgiske teknikker og stigende brug af perioperative antibiotika. Dødeligheden varierer fra 80-100 % i udrænede samlinger, og hos patienter med intraperitoneale bylder har indberettede hospitalsophold været 21-47 dage. Udviklingen af ​​billedstyret perkutan drænage ledsaget af antimikrobiel behandling har vist sig at forbedre patientforløbet og kan signifikant reducere dødeligheden i ukomplicerede væskeopsamlinger til 5 % og morbiditeten til 10-15 %. Selv under gunstige forhold øger brugen af ​​langtidsantibiotika risikoen for erhvervet resistens og forekomst af polymikrobiel infektion, hvilket kan begrænse fremtidige muligheder for antibiotikabehandling. Yderligere fejler perkutan drænage og intravenøs antibiotika hos 23 % af patienterne, hvilket kræver åben kirurgisk dræning, især hos patienter med bylder inficeret med gær eller bylder på grund af en pancreasproces.

Fotodynamisk terapi (PDT), som udøver antimikrobiel aktivitet gennem generering af reaktive oxygenarter, kan tjene som et nyttigt supplement til den nuværende standardbehandling til behandling af dybe vævsabscesser ved at reducere den mikrobielle byrde efter dræning. Nyligt arbejde fra vores gruppe viste effektiviteten af ​​methylenblåt fotodynamisk terapi (MB-PDT) mod organismer i primær aspiratvæske opnået fra 32 patienter, som gennemgik billedstyret perkutan dræning af en abscesshule. Vi fandt ud af, at MB-PDT var effektiv mod flere klasser af organismer, inklusive gær og dem, der udviser lægemiddelresistens. I disse komplekse prøver fandt vi ingen tegn på resistens over for MB-PDT. Disse prækliniske resultater opnået med prøver høstet fra den slags abscesser, som vi foreslår at behandle, giver et overbevisende rationale for at evaluere den tekniske gennemførlighed og sikkerhed ved at føre optiske fibre gennem katetre ind i en byldhule og udføre PDT på tidspunktet for dræning. Denne kliniske strategi ville tilbyde en bred vifte af potentielle sundhedsmæssige fordele for patienter med dyb vævsabscess. Blandt disse fordele er reduceret kirurgisk indgreb, nedsat spredning af infektion, forkortet forløb med antibiotikabehandling efter behandling og nedsat selektivt pres for antibiotikaresistens. I sidste ende vil dette fremme tidlig genopretning, forkorte hospitalsophold og føre til lavere samlede sundhedsomkostninger for patienter, der gennemgår billedstyret perkutan abscessdrænage.

Billedstyret perkutan drænage udføres ved University of Rochester ved hjælp af CT, ultralyd eller fluoroskopi. Der udføres fokuseret billeddannelse, som bekræfter, at samlingen er modtagelig for dræning. Pladsen er forberedt og draperet på sædvanlig steril måde. Den overliggende hud bedøves med 1% lidokain. En Hawkins/mikropunkturnål indsættes, og placeringen bekræftes under billedvejledning. Nålen føres frem, og placering i samlingen bekræftes med billeddannelse. Sprøjteaspiration af abscessmaterialet opsamles og sendes til gramfarvning og dyrkning. Nålen udskiftes med en dilatator og 018-tråden udskiftes med en Coon-tråd. Hvis abscesssamlingen indeholder flere lokulationer, vil enden af ​​Coonens ledning blive brugt til at bryde lokulationerne op. Kanalen udvides yderligere med en overgangsdilatator efterfulgt af anbringelse af et passende størrelse All Purpose Dræning Locking pigtail kateter (8-14 French) i væskeopsamlingen. Bylden vil blive drænet ved aspiration med en sprøjte. Kateteret vil blive fastgjort til huden ved hjælp af 2-0 silke eller stat-lock, klædt passende på og forbundet til en drænpose.

Efter dræning vil hulrummet blive skyllet med sterilt saltvand i henhold til rutineproceduren. En fiberoptisk sonde, der er blevet desinficeret på højt niveau, føres frem gennem det samme kateter/nål for at skabe forsigtig kontakt med hulrummets væg. Hvidt lys med lav intensitet vil blive leveret af en wolframhalogenlampe af en enkelt fiber i sonden og detekteret af otte andre fibre i sonden. Efter dette vil laveffekt laserlys blive leveret af en fiberkoblet laserdiode for at excitere methylenblåt fluorescens. Emitteret fluorescens vil på samme måde blive opsamlet af de otte detektionsfibre indeholdt i proben. Efter afslutning af disse målinger vil den fiberoptiske sonde blive trukket tilbage, forsigtigt aftørret med steril gaze og returneret til procedurevognen. Den samlede tid, der kræves til både reflektans- og fluorescensmålinger, varierer generelt fra 10-60 sekunder.

Efter dette, og ved at bruge det samme kateter, vil hulrummet derefter blive fyldt med steril, klinisk kvalitet methylenblå opløsning fortyndet 10 gange fra dens stamkoncentration på 10 mg/ml. Det indførte volumen vil blive tilpasset til hulrumsvolumenet, som vi vurderer ikke vil overstige 270 ml. I det usandsynlige tilfælde, hvor hele dosis af methylenblåt slipper ud i systemisk cirkulation, resulterer dette i en fuldkropsdosis på 3,85 mg/kg for en typisk patientvægt på 70 kg. Dette er under det interval, for hvilket der er rapporteret bivirkninger for methylenblåt.

Efter et 10-minutters inkubationsinterval vil methylenblåt opløsningen blive aspireret fra hulrummet og skyllet to gange med sterilt saltvand. Optiske målinger vil derefter blive gentaget, som beskrevet ovenfor. Herefter tørres den optiske sonde forsigtigt af med steril gaze og forsegles i en plastikpose til fremtidig desinfektion på højt niveau. Inklusive den tid, der kræves til at placere og registrere præ- og post-MB-målinger, forventes disse optiske målinger at tilføje mindre end fire minutter til den samlede proceduretid.

Hulrummet vil derefter blive fyldt med steril 1% Intralipid-opløsning for forsigtigt at udvide hulrummet og gennem effektiv lysspredning for at homogenisere lysdosis til hulrummets vægge.

En steril, FDA-godkendt optisk fiber føres frem til det omtrentlige centrum af abscesshulen via det samme kateter under billedvejledning. Den proksimale ende af fiberen er koblet til udgangen af ​​et diodelasersystem, der udsender lys ved 665 nm, hvor methylenblåt aktiveres optimalt. Laserkraft vil blive leveret til hulrummet med en konstant fluenshastighed ved væggen på 10 - 20 milliWatt (mW) cm-2. Den lasereffekt, der kræves for at opnå den ønskede fluenshastighed ved væggen, vil blive beregnet og dokumenteret på et skriftligt skema i procedurerummet baseret på abscesstørrelsen, med total lasereffekt i området 1-2 W. Diodelasersystemet er brugt er i stand til at måle optisk effekt og vil blive brugt til direkte at måle outputtet fra den optiske fiber før behandling af hver patient. Disse fluenshastigheder er inden for et passende område for effektiv fotodynamisk terapi, men et godt stykke under den intensitet, ved hvilken beskedne termiske effekter observeres i væv. Umiddelbart efter laserbestråling vil Intralipid-opløsningen blive aspireret, og hulrummet skylles igen med sterilt saltvand.

Fluence-eskalering vil blive opnået ved systematisk at øge varigheden af ​​lasereksponering i henhold til et "3 + 3" dosis-eskaleringsskema. Under dette design vil de første tre patienter modtage en 5 minutters eksponering af laserlys. Hvis der ikke konstateres dosisbegrænsende toksiciteter, øges eksponeringsvarigheden med 5 minutter i den næste gruppe på tre patienter. Hvis der opstår én dosisbegrænsende toksicitet, vil den næste gruppe patienter modtage samme eksponeringsvarighed som den foregående gruppe. Hvis der opstår to eller flere dosisbegrænsende toksiciteter, vil eksponeringen blive deeskaleret med 5 minutter. Denne proces vil fortsætte, indtil det maksimale antal patienter er behandlet, eller 6 patienter behandles med en deeskaleret dosis. For at undgå for store stigninger i procedurens varighed vil den maksimale varighed af lasereksponering være 30 minutter. En dosisbegrænsende toksicitet er defineret som nedsat klinisk tilstand med tegn på en eller flere af følgende: (i) tegn på fedtemboli; (ii) methylenblåt undslipper under proceduren med tegn på bivirkning; (iii) billeddannelsesbevis for klinisk signifikant, terapi-induceret forstyrrelse af abscesvæggen og beskadigelse af omgivende væv.

Antibiotika som ordineret af forsøgspersonens primære team vil blive administreret før proceduren og fortsat efter proceduren. Disse er udvalgt for at sikre tilstrækkelig dækning og under hensyntagen til forsøgspersonallergier. Sådan administration betragtes som standarden for pleje og tjener til at reducere frekvensen af ​​sepsis efter proceduren. Individet vil også blive administreret intravenøst ​​antiemetika efter behov forud for proceduren for kvalme.

Efter proceduren og rutinemæssig behandling vil en kombination af IV- og PO-antibiotika blive fortsat for at reducere frekvensen af ​​sepsis efter proceduren. Antiemetika vil også blive videreført efter behov for at reducere symptomer på kvalme og opkastning. Narkotika vil blive ordineret og administreret for at kontrollere smertesymptomer.

Hvis forsøgspersonen er indlagt på tidspunktet for dræning, vil han/hun forblive indlagt efter indgrebet. Hvis forsøgspersonen er ambulant på tidspunktet for dræning, vil han/hun kun blive indlagt på hospitalet efter indgrebet, hvis det er klinisk berettiget. Studielægen eller dennes udpegede vil besøge indlagte forsøgspersoner dagligt for at vurdere fremskridt og bivirkninger. Fagets kliniske forløb vil dagligt blive drøftet med det primære kliniske team. Indlagte forsøgspersoner vil kun blive udskrevet baseret på respons på dræning og klinisk forløb, hvis de kliniske indikatorer (hvide blodlegemer, hjertefrekvens, blodtryk og temperatur) er stabile. Hvis forsøgspersonen forbliver indlagt som følge af underliggende helbredsproblemer, der ikke er relateret til studiedeltagelsen, vil undersøgelseslægen eller dennes udpegede fortsætte daglige besøg gennem dag 5 efter proceduren, udskrivelse fra hospitalet eller indtil drænet er fjernet, alt efter hvad der kommer først. PI vil følge op med alle ikke-indlagte forsøgspersoner dagligt telefonisk gennem 7 dage efter proceduren.

Alle forsøgspersoner vil blive set igen en uge efter proceduren for yderligere at vurdere for fremskridt, AE'er og opløsning af abscesser. I henhold til afdelingens protokoller og procedurer, hvis abscessen er forsvundet på dag 7, som det fremgår af kateterydelse på mindre end 20 cc dagligt og begrænset billeddannelse af abscesshulen, vil drænkateteret blive fjernet. Hvis bylden fortsætter i mere end 7 dage på trods af dræning, vil kateteret forblive på plads og blive evalueret igen på dag 14. Hvis bylden fortsætter på dag 7, og hvis det er klinisk indiceret, skal yderligere procedurer (dvs. gentagen dræning med et kateter med større diameter) vil blive udført. MB-PDT vil ikke blive gentaget. Abscessopløsning vil blive bestemt ved enten ultralyd eller CT-scanning som beskrevet nedenfor. Billeddannelse på tidspunktet for fjernelse af kateter betragtes som standardbehandling.

Et studiebesøg på dag 7 efter proceduren er påkrævet for alle emner. Hvis kateteret efterlades på det tidspunkt, vil et andet besøg være påkrævet på dag 14. Hvis kateteret fjernes på dag 7, og der ikke er nogen uafklarede bivirkninger, ophører forsøgspersonens deltagelse efter dette besøg. Hvis et emne ikke kan vende tilbage som planlagt, vil besøget blive flyttet efter deres bekvemmelighed. Besøgene 7 og om nødvendigt 14 dage efter proceduren er primært for at bestemme tidspunktet for kateterfjernelse og er standardbehandling efter perkutan drænage.

Som minimum vil CBC m/diff og serumkreatinin blive erhvervet før proceduren. Blodkulturer vil blive opnået som klinisk indiceret, og drænkulturer vil blive opnået på dag 0. Yderligere laboratorie- og billeddiagnostiske undersøgelser vil blive udført, som skønnes klinisk nødvendige.

Der er meget minimal risiko for systemisk hudlysfølsomhed efter eksponering for methylenblåt. Baseret på undersøgelser af farmakokinetikken af ​​methylenblåt blev det fundet, at størstedelen hurtigt blev omdannet til leucomethylenblåt, som er fotodynamisk inaktivt. I kliniske undersøgelser af MB-PDT med MB administreret intratumoralt, intravesikalt og via gurgling blev der ikke rapporteret om hudlysfølsomhed. Forsøgspersoner vil blive overvåget for tegn på hudlysfølsomhedsreaktion efter proceduren. På grund af den hurtige omdannelse af MB til leucomethylenblåt i systemisk cirkulation og manglen på lysfølsomhed i tidligere undersøgelser, vil der ikke blive taget særlige forholdsregler for at begrænse eksponeringen af ​​personer for lys efter proceduren.

De 21 forsøgspersoner, der er tilmeldt undersøgelsen, vil blive fulgt, indtil alle kliniske fund efter billedstyret dræning og MB-PDT er forsvundet. Hvert individ vil blive evalueret ved billeddiagnostik og laboratorieundersøgelser ved planlagte besøg 7 dage efter proceduren og, om nødvendigt, 14 dage efter proceduren. Det anslås, at denne undersøgelse vil tage cirka 2 år at gennemføre.