Étude de sécurité et de faisabilité de la thérapie photodynamique au bleu de méthylène pour stériliser les cavités d'abcès des tissus profonds

Les abcès des tissus profonds restent une cause importante de morbidité, de mortalité et d'hospitalisation malgré l'amélioration des techniques chirurgicales et l'utilisation croissante d'antibiotiques périopératoires. La mortalité varie de 80 à 100 % dans les collections non drainées et, chez les patients présentant des abcès intrapéritonéaux, les séjours à l'hôpital signalés ont été de 21 à 47 jours. Il a été démontré que le développement du drainage percutané guidé par l'image accompagné d'un traitement antimicrobien améliore les résultats pour les patients et peut réduire considérablement la mortalité dans les collections de fluides non compliquées à 5 % et la morbidité à 10-15 %. Même dans des conditions favorables, l'utilisation d'antibiotiques à long terme augmente le risque de résistance acquise et d'incidence d'infection polymicrobienne, ce qui peut limiter les options futures de traitement antibiotique. De plus, chez 23 % des patients, le drainage percutané et l'antibiothérapie intraveineuse échouent, nécessitant un drainage chirurgical ouvert, en particulier chez les patients présentant des abcès infectés par des levures ou des abcès dus à un processus pancréatique.

La thérapie photodynamique (PDT), qui exerce une activité antimicrobienne par la génération d'espèces réactives de l'oxygène, peut servir de complément utile aux soins standard actuels de traitement des abcès des tissus profonds en réduisant la charge microbienne après le drainage. Des travaux récents de notre groupe ont démontré l'efficacité de la thérapie photodynamique au bleu de méthylène (MB-PDT) contre les organismes dans le liquide d'aspiration primaire obtenu à partir de 32 patients ayant subi un drainage percutané guidé par l'image d'une cavité d'abcès. Nous avons constaté que la MB-PDT était efficace contre plusieurs classes d'organismes, y compris les levures et celles présentant une résistance aux médicaments. Dans ces échantillons complexes, nous n'avons trouvé aucune preuve de résistance à la MB-PDT. Ces résultats précliniques obtenus avec des échantillons prélevés sur les types d'abcès que nous proposons de traiter fournissent une justification convaincante pour évaluer la faisabilité technique et la sécurité de l'avancement des fibres optiques à travers des cathéters dans une cavité d'abcès et de la réalisation de la PDT au moment du drainage. Cette stratégie clinique offrirait un large éventail d'avantages potentiels pour la santé des patients atteints d'abcès des tissus profonds. Parmi ces avantages figurent une intervention chirurgicale réduite, une propagation réduite de l'infection, un traitement antibiotique post-traitement raccourci et une pression sélective réduite pour la résistance aux antibiotiques. En fin de compte, cela favoriserait une récupération précoce, raccourcirait le séjour à l'hôpital et entraînerait une réduction des coûts globaux des soins de santé pour les patients subissant un drainage percutané d'abcès guidé par l'image.

Le drainage percutané guidé par l'image est effectué à l'Université de Rochester à l'aide de la tomodensitométrie, de l'échographie ou de la fluoroscopie. Une imagerie focalisée est réalisée, ce qui confirme que la collection se prête bien au drainage. Le site est préparé et drapé de la manière stérile habituelle. La peau sus-jacente est anesthésiée avec de la lidocaïne à 1 %. Une aiguille de Hawkins/microponction est insérée et l'emplacement est confirmé sous guidage d'image. L'aiguille est avancée et le placement dans la collection est confirmé par imagerie. L'aspiration à la seringue du matériel d'abcès est collectée et envoyée pour coloration de Gram et culture. L'aiguille est remplacée par un dilatateur et le fil 018 est remplacé par un fil de Coon. Si la collection d'abcès contient plusieurs localisations, l'extrémité du fil de Coon sera utilisée pour briser les localisations. Le tractus est ensuite dilaté avec un dilatateur de transition, suivi du placement d'un cathéter à queue de cochon à verrouillage tout usage de taille appropriée (8-14 French) dans la collection de liquide. L'abcès sera drainé par aspiration avec une seringue. Le cathéter sera fixé à la peau à l'aide de soie 2-0 ou stat-lock, habillé de manière appropriée et relié à un sac de drainage.

Après le drainage, la cavité sera rincée avec une solution saline stérile selon la procédure de routine. Une sonde à fibre optique qui a subi une désinfection de haut niveau sera avancée à travers le même cathéter/aiguille afin d'établir un contact doux avec la paroi de la cavité. La lumière blanche de faible intensité sera délivrée par une lampe halogène au tungstène par une seule fibre à l'intérieur de la sonde et détectée par huit autres fibres à l'intérieur de la sonde. Ensuite, une lumière laser de faible puissance sera délivrée par une diode laser couplée à une fibre afin d'exciter la fluorescence du bleu de méthylène. La fluorescence émise sera également collectée par les huit fibres de détection contenues dans la sonde. À la fin de ces mesures, la sonde à fibre optique sera retirée, délicatement essuyée avec de la gaze stérile et remise dans le chariot de procédure. Le temps total requis pour les mesures de réflectance et de fluorescence varie généralement de 10 à 60 secondes.

Suite à cela, et en utilisant le même cathéter, la cavité sera ensuite remplie d'une solution stérile de bleu de méthylène de qualité clinique diluée 10 fois à partir de sa concentration en stock de 10 mg/mL. Le volume introduit sera adapté au volume de la cavité qui, selon nous, ne dépassera pas 270 mL. Dans le cas peu probable où la totalité de la dose de bleu de méthylène s'échapperait dans la circulation systémique, cela se traduirait par une dose corporelle complète de 3,85 mg/kg pour un poids de patient typique de 70 kg. Ceci est inférieur à la plage pour laquelle des événements indésirables ont été signalés pour le bleu de méthylène.

Après un intervalle d'incubation de 10 minutes, la solution de bleu de méthylène sera aspirée de la cavité et rincée deux fois avec une solution saline stérile. Les mesures optiques seront ensuite répétées, comme décrit ci-dessus. Ensuite, la sonde optique sera délicatement essuyée avec de la gaze stérile et scellée dans un sac en plastique pour une future désinfection de haut niveau. En incluant le temps requis pour le positionnement et la capture des mesures pré- et post-MB, ces mesures optiques devraient ajouter moins de quatre minutes à la durée totale de la procédure.

La cavité sera ensuite remplie d'une solution stérile d'Intralipid à 1 % pour distendre doucement la cavité et, grâce à une diffusion efficace de la lumière, homogénéiser la dose de lumière sur les parois de la cavité.

Une fibre optique stérile approuvée par la FDA sera avancée jusqu'au centre approximatif de la cavité de l'abcès via le même cathéter sous guidage d'image. L'extrémité proximale de la fibre est couplée à la sortie d'un système laser à diode émettant de la lumière à 665 nm, où le bleu de méthylène est activé de manière optimale. La puissance laser sera délivrée à la cavité à un taux de fluence constant au mur de 10 à 20 milliWatts (mW) cm-2. La puissance laser requise pour obtenir le débit de fluence souhaité au niveau du mur sera calculée et documentée sur un formulaire écrit dans la salle de procédure en fonction de la taille de l'abcès, avec une puissance laser totale dans la plage de 1 à 2 W. Le système laser à diode étant utilisé est capable de mesurer la puissance optique, et sera utilisé pour mesurer directement la sortie de la fibre optique avant de traiter chaque patient. Ces débits de fluence se situent dans une plage appropriée pour une thérapie photodynamique efficace, mais bien en dessous de l'intensité à laquelle des effets thermiques modestes sont observés dans les tissus. Immédiatement après l'irradiation au laser, la solution Intralipid sera aspirée et la cavité sera à nouveau rincée avec une solution saline stérile.

L'escalade de fluence sera accomplie en incrémentant systématiquement la durée d'exposition au laser selon un schéma d'escalade de dose "3 + 3". Dans le cadre de cette conception, les trois premiers patients recevront une exposition de 5 minutes à la lumière laser. Si aucune toxicité dose-limitante n'est rencontrée, la durée d'exposition sera augmentée de 5 minutes dans le groupe suivant de trois patients. Si une toxicité limitant la dose est rencontrée, le groupe de patients suivant recevra la même durée d'exposition que le groupe précédent. Si deux ou plusieurs toxicités limitant la dose sont rencontrées, l'exposition sera réduite de 5 minutes. Ce processus se poursuivra jusqu'à ce que le nombre maximum de patients soit traité ou que 6 patients soient traités à une dose réduite. Afin d'éviter des augmentations excessives de la durée de la procédure, la durée maximale d'exposition au laser sera de 30 minutes. Une toxicité dose-limitante est définie comme un état clinique diminué, avec des signes d'un ou plusieurs des éléments suivants : (i) signes d'embolie graisseuse ; (ii) fuite de bleu de méthylène pendant la procédure avec preuve de réaction indésirable ; (iii) preuves d'imagerie d'une perturbation cliniquement significative, induite par la thérapie, de la paroi de l'abcès et des dommages aux tissus environnants.

Les antibiotiques prescrits par l'équipe principale du sujet seront administrés avant la procédure et poursuivis après la procédure. Ceux-ci sont sélectionnés pour assurer une couverture adéquate et en tenant compte des allergies des sujets. Une telle administration est considérée comme la norme de soins et sert à réduire le taux de septicémie post-intervention. Le sujet recevra également des antiémétiques intraveineux au besoin avant la procédure pour les nausées.

Suite à la procédure et selon les soins de routine, une combinaison d'antibiotiques IV et PO sera poursuivie pour réduire le taux de septicémie post-procédure. Les antiémétiques seront également poursuivis au besoin pour réduire les symptômes de nausées et de vomissements. Des narcotiques seront prescrits et administrés pour contrôler les symptômes de la douleur.

Si le sujet est hospitalisé au moment du drainage, il restera hospitalisé après la procédure. Si le sujet est un patient ambulatoire au moment du drainage, il ne sera admis à l'hôpital après la procédure que si cela est cliniquement justifié. Le médecin de l'étude ou son délégué visitera quotidiennement les sujets hospitalisés pour évaluer les progrès et les EI. L'évolution clinique du sujet sera discutée quotidiennement avec l'équipe clinique principale. Les sujets hospitalisés seront libérés en fonction de la réponse au drainage et de l'évolution clinique uniquement si les indicateurs cliniques (nombre de globules blancs, fréquence cardiaque, pression artérielle et température) sont stables. Si le sujet reste hospitalisé en raison de problèmes de santé sous-jacents qui ne sont pas liés à la participation à l'étude, le médecin de l'étude ou son délégué continuera les visites quotidiennes jusqu'au jour 5 après la procédure, la sortie de l'hôpital ou jusqu'à ce que le drain soit retiré, selon la première éventualité. Le PI assurera un suivi quotidien de tous les sujets non hospitalisés par téléphone jusqu'à 7 jours après la procédure.

Tous les sujets seront revus une semaine après la procédure pour évaluer davantage les progrès, les EI et la résolution des abcès. Conformément aux protocoles et procédures départementaux, si l'abcès a disparu au jour 7, comme en témoigne un débit de cathéter inférieur à 20 cc par jour et une imagerie limitée de la cavité de l'abcès, le cathéter de drainage sera retiré. Si l'abcès persiste au-delà de 7 jours malgré le drainage, le cathéter restera en place et sera réévalué au jour 14. Si l'abcès persiste au jour 7 et si cliniquement indiqué, des procédures supplémentaires (c. répéter le drainage avec un cathéter de plus grand diamètre) sera effectué. MB-PDT ne sera pas répété. La résolution de l'abcès sera déterminée soit par échographie, soit par tomodensitométrie, comme indiqué ci-dessous. L'imagerie au moment du retrait du cathéter est considérée comme la norme de soins.

Une visite d'étude au jour 7 après la procédure est requise pour tous les sujets. Si le cathéter est laissé en place à ce moment-là, une deuxième visite sera nécessaire au jour 14. Si le cathéter est retiré au jour 7 et qu'il n'y a pas d'EI non résolus, la participation du sujet à l'étude prendra fin après cette visite. Si un sujet ne peut pas revenir comme prévu, la visite sera reportée à sa convenance. Les visites à 7 et, si nécessaire, 14 jours après la procédure visent principalement à déterminer le moment du retrait du cathéter et sont la norme de soins après un drainage percutané.

Au minimum, le CBC avec diff et la créatinine sérique seront acquis avant la procédure. Des hémocultures seront obtenues selon les indications cliniques et des cultures de drainage seront obtenues au jour 0. Des études de laboratoire et d'imagerie supplémentaires seront effectuées si cela est jugé cliniquement nécessaire.

Il existe un risque très minime de photosensibilité cutanée systémique après une exposition au bleu de méthylène. Sur la base d'études sur la pharmacocinétique du bleu de méthylène, il a été constaté que la majorité était rapidement convertie en bleu de leucométhylène, qui est photodynamiquement inactif. Dans les études cliniques de MB-PDT avec MB administré par voie intratumorale, intravésicale et par gargarisme, aucune photosensibilité cutanée n'a été signalée. Les sujets seront surveillés pour tout signe de réaction de photosensibilité cutanée après la procédure. En raison de la conversion rapide du MB en bleu de leucométhylène dans la circulation systémique et du manque de photosensibilité dans les études précédentes, aucune précaution particulière ne sera prise pour limiter l'exposition des sujets à la lumière après la procédure.

Les 21 sujets inscrits à l'étude seront suivis jusqu'à ce que tous les résultats cliniques post-drainage guidé par l'image et MB-PDT aient disparu. Chaque sujet sera évalué par imagerie et études de laboratoire lors de visites programmées 7 jours après la procédure et, si nécessaire, 14 jours après la procédure. On estime que cette étude prendra environ 2 ans.