심부 조직 농양 공동을 살균하기 위한 Methylene Blue 광역학 요법의 안전성 및 타당성 연구

심부 조직 농양은 수술 기술의 향상과 수술 전후 항생제 사용 증가에도 불구하고 이환율, 사망률 및 입원의 중요한 원인으로 남아 있습니다. 비배액 수집에서 사망률은 80-100% 범위이며 복강내 농양이 있는 환자의 경우 보고된 입원 기간은 21-47일입니다. 항균 치료와 함께 이미지 유도 경피적 배액의 개발은 환자 결과를 개선하는 것으로 나타났으며 합병증이 없는 체액 저류에서 사망률을 5%로, 이환율을 10-15%로 크게 줄일 수 있습니다. 유리한 조건에서도 장기간 항생제를 사용하면 후천적 내성의 위험과 다균 감염의 발생률이 증가하여 향후 항생제 치료 옵션이 제한될 수 있습니다. 또한, 환자의 23%에서 경피적 배액 및 정맥 항생제가 실패하여 특히 효모에 감염된 농양 또는 췌장 과정으로 인한 농양이 있는 환자에서 개방 외과적 배액이 필요합니다.

반응성 산소 종의 생성을 통해 항균 활성을 발휘하는 광역학 요법(PDT)은 배액 후 미생물 부담을 줄임으로써 심부 조직 농양을 치료하는 현재의 표준 치료에 유용한 부가물 역할을 할 수 있습니다. 우리 그룹의 최근 작업은 농양 공동의 이미지 유도 경피적 배액을 시행한 32명의 환자로부터 얻은 1차 흡인액 내의 유기체에 대한 메틸렌 블루 광역학 요법(MB-PDT)의 효과를 입증했습니다. 우리는 MB-PDT가 효모 및 약물 내성을 나타내는 유기체를 포함한 여러 종류의 유기체에 대해 효과적이라는 것을 발견했습니다. 이러한 복잡한 샘플에서 MB-PDT에 대한 내성의 증거를 찾지 못했습니다. 우리가 치료를 제안하는 농양의 종류에서 채취한 샘플로 얻은 이러한 전임상 결과는 카테터를 통해 농양 공동으로 광섬유를 전진시키고 배액 시 PDT를 수행하는 기술적 타당성과 안전성을 평가하기 위한 설득력 있는 근거를 제공합니다. 이 임상 전략은 심부 조직 농양 환자에게 광범위한 잠재적인 건강상의 이점을 제공합니다. 이러한 이점 중에는 외과 개입 감소, 감염 확산 감소, 치료 후 항생제 치료 과정 단축, 항생제 내성에 대한 선택 압력 감소 등이 있습니다. 궁극적으로 이것은 조기 회복을 촉진하고 입원 기간을 단축하며 이미지 유도 경피 농양 배액을 받는 환자의 전반적인 의료 비용을 낮출 것입니다.

이미지 유도 경피적 배액은 CT, 초음파 또는 형광투시법을 사용하여 로체스터 대학에서 수행됩니다. 수집물이 배액될 수 있음을 확인하는 집중 영상이 수행됩니다. 사이트는 일반적인 멸균 방식으로 준비되고 드리워집니다. 위 피부는 1% 리도카인으로 마취됩니다. 호킨스/마이크로천자 바늘을 삽입하고 이미지 안내에 따라 위치를 확인합니다. 바늘을 전진시키고 모음 내 배치를 이미징으로 확인합니다. 농양 물질의 주사기 흡입을 수집하여 그람 염색 및 배양을 위해 보냅니다. 바늘을 확장기로 교체하고 018 와이어를 Coon's 와이어로 교체합니다. 농양 수집에 여러 위치가 포함된 경우 Coon's wire의 끝을 사용하여 위치를 분해합니다. 이 관은 적절한 크기의 다목적 배액 잠금 피그테일 카테터(8-14 French)를 유체 수집에 배치한 후 이행 확장기로 추가로 확장됩니다. 농양은 주사기로 흡인하여 배액됩니다. 카테터는 2-0 실크 또는 stat-lock을 사용하여 피부에 고정하고 적절하게 옷을 입고 배액 주머니에 연결합니다.

배수 후, 공동은 일상적인 절차에 따라 멸균 식염수로 세척됩니다. 높은 수준의 소독을 거친 광섬유 프로브는 공동의 벽과 부드럽게 접촉하기 위해 동일한 카테터/바늘을 통해 진행됩니다. 저강도 백색광은 프로브 내의 단일 섬유에 의해 텅스텐 할로겐 램프에 의해 전달되고 프로브 내의 다른 8개의 섬유에 의해 감지됩니다. 그 다음, 저전력 레이저 광은 메틸렌 블루 형광을 여기시키기 위해 섬유 결합 레이저 다이오드에 의해 전달됩니다. 방출된 형광은 프로브 내에 포함된 8개의 검출 섬유에 의해 유사하게 수집됩니다. 이러한 측정이 완료되면 광섬유 프로브를 빼내고 멸균 거즈로 부드럽게 닦은 다음 절차 카트에 다시 넣습니다. 반사율 및 형광 측정에 필요한 총 시간은 일반적으로 10-60초입니다.

그런 다음 동일한 카테터를 사용하여 10mg/mL의 재고 농도에서 10배 희석된 멸균 임상 등급 메틸렌 블루 용액으로 공동을 채웁니다. 도입된 부피는 270mL를 초과하지 않을 것으로 예상되는 공동 부피와 일치합니다. 전체 메틸렌 블루 용량이 체순환으로 빠져나가는 드문 경우에, 이는 전형적인 환자 체중 70kg에 대해 전신 용량이 3.85mg/kg이 되는 결과를 낳습니다. 이는 메틸렌 블루에 대해 보고된 부작용 범위보다 낮습니다.

10분의 배양 간격 후, 메틸렌 블루 용액을 공동에서 흡인하고 멸균 식염수로 두 번 씻어냅니다. 그런 다음 위에서 설명한 대로 광학 측정을 반복합니다. 그런 다음 광학 프로브를 멸균 거즈로 부드럽게 닦고 향후 높은 수준의 소독을 위해 비닐 봉지에 밀봉합니다. 사전 및 사후 MB 측정 위치 지정 및 캡처에 필요한 시간을 포함하여 이러한 광학 측정은 전체 절차 시간에 4분 미만을 추가할 것으로 예상됩니다.

그런 다음 공동을 멸균 1% 인트라리피드 용액으로 채워 공동을 부드럽게 팽창시키고 효율적인 광 산란을 통해 공동의 벽에 대한 광량을 균질화합니다.

살균된 FDA 승인 광섬유는 영상 유도 하에 동일한 카테터를 통해 농양 공동의 대략적인 중앙으로 전진됩니다. 섬유의 근위 단부는 메틸렌 블루가 최적으로 활성화되는 665nm에서 빛을 방출하는 다이오드 레이저 시스템의 출력에 연결됩니다. 레이저 출력은 10 - 20mW(밀리와트) cm-2의 벽에서 일정한 플루언스 속도로 캐비티에 전달됩니다. 벽에서 원하는 플루언스 속도를 얻는 데 필요한 레이저 출력은 농양 크기를 기준으로 시술실의 서면 양식에 계산 및 문서화되며 총 레이저 출력은 1-2W 범위입니다. 다이오드 레이저 시스템은 광파워 측정이 가능하며 각 환자를 치료하기 전에 광섬유의 출력을 직접 측정하는 데 사용됩니다. 이러한 플루언스 속도는 효과적인 광역학 요법에 적합한 범위 내에 있지만 조직에서 관찰되는 온건한 열 효과의 강도보다 훨씬 낮습니다. 레이저 조사 직후 Intralipid 용액이 흡인되고 공동이 멸균 식염수로 다시 플러시됩니다.

Fluence 에스컬레이션은 "3 + 3" 선량 에스컬레이션 계획에 따라 레이저 노출 기간을 체계적으로 증가시킴으로써 달성됩니다. 이 설계에서 처음 3명의 환자는 5분 동안 레이저 광선에 노출됩니다. 용량 제한 독성이 발생하지 않으면 다음 3명의 환자 그룹에서 노출 시간이 5분 증가합니다. 하나의 용량 제한 독성이 발생하면 다음 환자 그룹은 이전 그룹과 동일한 노출 기간을 받게 됩니다. 2개 이상의 용량 제한 독성이 발생하면 노출이 5분으로 축소됩니다. 이 과정은 최대 환자 수가 치료될 때까지 또는 6명의 환자가 감소된 용량으로 치료될 때까지 계속됩니다. 시술 시간이 과도하게 늘어나는 것을 방지하기 위해 최대 레이저 노출 시간은 30분입니다. 용량 제한 독성은 다음 중 하나 이상의 증거와 함께 감소된 임상 상태로 정의됩니다. (i) 지방 색전증의 증거; (ii) 불리한 반응의 증거가 있는 시술 중 메틸렌 블루 누출; (iii) 농양 벽의 임상적으로 유의한 치료 유발 파괴 및 주변 조직 손상의 영상 증거.

피험자의 1차 팀에서 처방한 항생제는 시술 전과 시술 후 계속 투여됩니다. 이는 적절한 적용 범위를 보장하고 주제 알레르기를 고려하여 선택됩니다. 이러한 투여는 치료 표준으로 간주되며 시술 후 패혈증 비율을 줄이는 역할을 합니다. 대상체는 또한 메스꺼움을 위한 절차 전에 필요에 따라 정맥 항구토제를 투여받을 것입니다.

시술 후 일상적인 치료에 따라 IV 및 PO 항생제의 조합을 계속하여 시술 후 패혈증 비율을 줄일 것입니다. 메스꺼움과 구토 증상을 줄이기 위해 필요에 따라 진토제를 계속 사용할 것입니다. 통증 증상을 조절하기 위해 마약을 처방하고 투여합니다.

피험자가 배액 시점에 입원 환자인 경우 시술 후 입원 상태를 유지합니다. 피험자가 배액 시점에 외래 환자인 경우 임상적으로 타당한 경우에만 시술 후 병원에 입원하게 됩니다. 연구 의사 또는 그의 지명자는 진행 및 AE를 평가하기 위해 입원 대상자를 매일 방문할 것이다. 피험자의 임상 과정은 일차 임상 팀과 매일 논의됩니다. 입원 대상자는 임상 지표(백혈구 수, 심박수, 혈압 및 체온)가 안정적인 경우에만 배액 반응 및 임상 경과에 따라 퇴원합니다. 피험자가 연구 참여와 관련 없는 근본적인 건강 문제의 결과로 입원 상태를 유지하는 경우, 연구 의사 또는 그의 지명자는 시술 후 5일째, 병원 퇴원 또는 배액관이 제거될 때까지 매일 방문을 계속할 것입니다. PI는 수술 후 7일 동안 매일 전화로 모든 비입원 피험자와 후속 조치를 취할 것입니다.

진행, AE 및 농양 해결을 추가로 평가하기 위해 절차 후 1주일에 모든 피험자를 다시 볼 것입니다. 부서별 프로토콜 및 절차에 따라 매일 20cc 미만의 카테터 출력과 농양 공동의 제한된 영상 촬영으로 입증된 바와 같이 농양이 7일째 해결되면 배액 카테터를 제거합니다. 농양이 배액에도 불구하고 7일 이상 지속되면 카테터를 제자리에 유지하고 14일째에 다시 평가합니다. 농양이 7일째에도 지속되고 임상적으로 징후가 있는 경우 추가 절차(즉, 직경이 더 큰 카테터로 반복 배액)을 시행합니다. MB-PDT는 반복되지 않습니다. 농양 해결 방법은 아래에 설명된 대로 초음파 또는 CT 스캔으로 결정됩니다. 카테터 제거 시 영상 촬영은 치료 표준으로 간주됩니다.

절차 후 7일째 연구 방문은 모든 피험자에게 필요합니다. 그 시간에 카테터가 남아 있으면 14일째에 두 번째 방문이 필요합니다. 7일째에 카테터를 제거하고 해결되지 않은 AE가 없는 경우 대상 연구 참여는 해당 방문 후에 종료됩니다. 피험자가 예정대로 돌아올 수 없는 경우, 방문 일정은 편의에 따라 조정됩니다. 시술 후 7일 및 필요한 경우 14일에 방문하는 것은 주로 카테터 제거 시기를 결정하기 위한 것이며 경피적 배액 후 치료의 표준입니다.

최소한, CBC w/ diff 및 혈청 크레아티닌은 시술 전에 획득될 것입니다. 임상적으로 지시된 대로 혈액 배양을 채취하고 0일에 배액 배양을 채취합니다. 임상적으로 필요하다고 판단되는 경우 추가 실험실 및 영상 연구를 수행합니다.

메틸렌 블루에 노출된 후 전신 피부 감광성의 위험은 매우 적습니다. 메틸렌 블루의 약동학 연구에 따르면 대다수가 광역학적으로 불활성인 류코메틸렌 블루로 빠르게 전환되는 것으로 나타났습니다. MB를 종양내, 방광내 및 양치질을 통해 투여한 MB-PDT의 임상 연구에서 피부 광과민성이 보고되지 않았습니다. 시술 후 피부 광과민성 반응의 증거가 있는지 피험자를 모니터링합니다. 전신 순환에서 MB가 류코메틸렌 블루로 빠르게 전환되고 이전 연구에서 감광성이 부족하기 때문에 절차 후 피험자의 빛 노출을 제한하기 위해 특별한 예방 조치를 취하지 않을 것입니다.

연구에 등록된 21명의 피험자는 이미지 유도 배액 및 MB-PDT 이후의 모든 임상 소견이 해소될 때까지 추적될 것입니다. 각 피험자는 절차 후 7일 및 필요한 경우 절차 후 14일에 예정된 방문에서 이미징 및 실험실 연구에 의해 평가됩니다. 이 연구를 완료하는 데 약 2년이 소요될 것으로 예상됩니다.