Säkerhets- och genomförbarhetsstudie av metylenblå fotodynamisk terapi för att sterilisera djupa vävnadsböldhålor

Djupa vävnadsbölder är fortfarande en betydande orsak till sjuklighet, dödlighet och sjukhusvistelse trots förbättrade kirurgiska tekniker och ökad användning av perioperativ antibiotika. Dödligheten varierar från 80-100 % i odränerade samlingar och hos patienter med intraperitoneala bölder har rapporterade sjukhusvistelser varit 21-47 dagar. Utvecklingen av bildstyrd perkutant dränering åtföljd av antimikrobiell behandling har visat sig förbättra patienternas resultat och kan signifikant minska dödligheten i okomplicerad vätskesamling till 5 % och sjukligheten till 10-15 %. Även under gynnsamma förhållanden ökar användningen av långtidsantibiotika risken för förvärvad resistens och förekomst av polymikrobiell infektion, vilket kan begränsa framtida alternativ för antibiotikabehandling. Vidare, hos 23 % av patienterna misslyckas perkutant dränering och intravenös antibiotika, vilket kräver öppen kirurgisk dränering, särskilt hos patienter med bölder infekterade med jäst eller bölder på grund av en pankreatisk process.

Fotodynamisk terapi (PDT), som utövar antimikrobiell aktivitet genom generering av reaktiva syrearter, kan fungera som ett användbart komplement till nuvarande standardvård för behandling av djupa vävnadsbölder genom att minska den mikrobiella bördan efter dränering. Nyligen arbete från vår grupp visade effektiviteten av metylenblått fotodynamisk terapi (MB-PDT) mot organismer i primär aspiratvätska erhållen från 32 patienter som genomgick bildstyrd perkutant dränering av en abscesshåla. Vi fann att MB-PDT var effektivt mot flera klasser av organismer, inklusive jäst och de som uppvisar läkemedelsresistens. I dessa komplexa prover fann vi inga bevis för resistens mot MB-PDT. Dessa prekliniska resultat erhållna med prover skördade från de typer av abscesser som vi föreslår att behandla ger ett övertygande skäl för att utvärdera den tekniska genomförbarheten och säkerheten för att föra optiska fibrer genom katetrar in i en abscesshålighet och utföra PDT vid tidpunkten för dränering. Denna kliniska strategi skulle erbjuda ett brett utbud av potentiella hälsofördelar för patienter med djup vävnadsböld. Bland dessa fördelar är minskat kirurgiskt ingrepp, minskad spridning av infektion, förkortad kur av antibiotikabehandling efter behandling och minskat selektivt tryck för antibiotikaresistens. I slutändan skulle detta främja tidig återhämtning, förkorta sjukhusvistelsen och leda till lägre totala hälsovårdskostnader för patienter som genomgår bildstyrd perkutant abscessdränering.

Bildstyrd perkutant dränering utförs vid University of Rochester med hjälp av CT, ultraljud eller fluoroskopi. Fokuserad avbildning utförs, vilket bekräftar att samlingen är mottaglig för dränering. Platsen är förberedd och draperad på vanligt sterilt sätt. Den överliggande huden bedövas med 1% lidokain. En Hawkins/mikropunkturnål sätts in och platsen bekräftas under bildvägledning. Nålen förs fram och placeringen i samlingen bekräftas med bildbehandling. Sprutans aspiration av abscessmaterialet samlas in och skickas för gramfärgning och odling. Nålen byts ut mot en dilator och 018-tråden ersätts med en Coon-tråd. Om abscesssamlingen innehåller flera lokulationer, kommer änden av Coonens tråd att användas för att bryta upp lokulationerna. Kanalen dilateras ytterligare med en övergångsdilatator följt av placering av en passande storlek, all-purpose dränerande låsande pigtail-kateter (8-14 French) i vätskesamlingen. Bölden kommer att dräneras genom aspiration med en spruta. Katetern fästs på huden med 2-0 silke eller stat-lock, klädd på lämpligt sätt och ansluten till en dräneringspåse.

Efter dränering kommer kaviteten att spolas med steril koksaltlösning enligt rutinprocedur. En fiberoptisk sond som har genomgått en desinficering på hög nivå kommer att matas fram genom samma kateter/nål för att komma i skonsam kontakt med hålrummets vägg. Lågintensiv vitt ljus kommer att levereras av en volframhalogenlampa av en enda fiber i sonden och detekteras av åtta andra fibrer i sonden. Efter detta kommer lågeffektlaserljus att levereras av en fiberkopplad laserdiod för att excitera metylenblått fluorescens. Emitterad fluorescens kommer på liknande sätt att samlas in av de åtta detektionsfibrerna som finns i sonden. När dessa mätningar är klara dras den fiberoptiska sonden ut, torkas försiktigt av med steril gasväv och återförs till procedurvagnen. Den totala tiden som krävs för både reflektans- och fluorescensmätningar sträcker sig i allmänhet från 10-60 sekunder.

Efter detta, och med samma kateter, kommer kaviteten att fyllas med steril, klinisk metylenblå lösning utspädd 10 gånger från dess stamkoncentration på 10 mg/ml. Den införda volymen kommer att anpassas till kavitetsvolymen, som vi uppskattar inte kommer att överstiga 270 ml. I det osannolika fallet att hela dosen av metylenblått kommer ut i systemisk cirkulation, resulterar detta i en helkroppsdos på 3,85 mg/kg för en typisk patientvikt på 70 kg. Detta är under det intervall för vilket biverkningar har rapporterats för metylenblått.

Efter ett 10-minuters inkubationsintervall kommer metylenblåttlösningen att aspireras från kaviteten och spolas två gånger med steril koksaltlösning. Optiska mätningar kommer sedan att upprepas, såsom beskrivits ovan. Efter detta kommer den optiska sonden att torkas försiktigt av med steril gasväv och förseglas i en plastpåse för framtida desinfektion på hög nivå. Inklusive den tid som krävs för att placera och registrera mätningar före och efter MB, förväntas dessa optiska mätningar lägga till mindre än fyra minuter till den totala procedurtiden.

Kaviteten kommer sedan att fyllas med steril 1% intralipidlösning för att försiktigt tänja ut håligheten och, genom effektiv ljusspridning, för att homogenisera ljusdosen till kavitetens väggar.

En steril, FDA-godkänd optisk fiber kommer att föras fram till den ungefärliga mitten av abscesshålan via samma kateter under bildvägledning. Den proximala änden av fibern är kopplad till utgången från ett diodlasersystem som avger ljus vid 665 nm, där metylenblått aktiveras optimalt. Laserkraft kommer att levereras till kaviteten med en konstant fluenshastighet vid väggen på 10 - 20 milliWatt (mW) cm-2. Lasereffekten som krävs för att erhålla önskad fluenshastighet vid väggen kommer att beräknas och dokumenteras på ett skriftligt formulär i procedurrummet baserat på abscessstorleken, med total lasereffekt i intervallet 1-2 W. Diodlasersystemet är som används är kapabel att mäta optisk effekt och kommer att användas för att direkt mäta uteffekten från den optiska fibern innan varje patient behandlas. Dessa fluenshastigheter ligger inom ett lämpligt område för effektiv fotodynamisk terapi men långt under den intensitet vid vilken måttliga termiska effekter observeras i vävnad. Omedelbart efter laserbestrålning kommer Intralipidlösningen att aspireras och hålrummet spolas igen med steril koksaltlösning.

Fluenceskalering kommer att åstadkommas genom att systematiskt öka varaktigheten av laserexponeringen enligt ett "3 + 3" dosökningsschema. Under denna design kommer de första tre patienterna att få en 5 minuters exponering av laserljus. Om inga dosbegränsande toxiciteter påträffas, kommer exponeringstiden att öka med 5 minuter i nästa grupp om tre patienter. Om en dosbegränsande toxicitet påträffas, kommer nästa grupp patienter att få samma exponeringstid som den föregående gruppen. Om två eller flera dosbegränsande toxiciteter påträffas, kommer exponeringen att minskas med 5 minuter. Denna process kommer att fortsätta tills maximalt antal patienter behandlas, eller 6 patienter behandlas med en deeskalerad dos. För att undvika alltför stora ökningar av procedurens varaktighet kommer den maximala varaktigheten för laserexponering att vara 30 minuter. En dosbegränsande toxicitet definieras som minskat kliniskt tillstånd, med tecken på ett eller flera av följande: (i) tecken på fettemboli; (ii) metylenblått försvinner under proceduren med tecken på biverkningar; (iii) avbildningsbevis på kliniskt signifikant, terapiinducerad störning av abscessväggen och skada på omgivande vävnad.

Antibiotika som ordinerats av patientens primära team kommer att administreras före proceduren och fortsatt efter proceduren. Dessa är valda för att säkerställa tillräcklig täckning och med hänsyn till patientens allergier. Sådan administrering anses vara standarden på vården och tjänar till att minska graden av sepsis efter proceduren. Patienten kommer också att administreras intravenösa antiemetika vid behov före proceduren för illamående.

Efter proceduren och enligt rutinvård kommer en kombination av IV- och PO-antibiotika att fortsätta för att minska frekvensen av sepsis efter proceduren. Antiemetika kommer också att fortsätta vid behov för att minska symtom på illamående och kräkningar. Narkotika kommer att ordineras och administreras för att kontrollera smärtsymptomen.

Om patienten är en sluten patient vid tidpunkten för dräneringen, kommer han/hon att förbli inlagd på sjukhus efter ingreppet. Om försökspersonen är poliklinisk vid tidpunkten för dräneringen, kommer han/hon att läggas in på sjukhuset efter ingreppet endast om det är kliniskt motiverat. Studieläkaren eller dennes utsedda kommer att besöka patienter som är inlagda på sjukhus dagligen för att bedöma framsteg och biverkningar. Ämnets kliniska kurs kommer att diskuteras dagligen med det primära kliniska teamet. Inlagda patienter kommer att skrivas ut baserat på svar på dränering och kliniskt förlopp endast om de kliniska indikatorerna (antal vita blodkroppar, hjärtfrekvens, blodtryck och temperatur) är stabila. Om försökspersonen förblir inlagd på sjukhus till följd av underliggande hälsoproblem som inte är relaterade till studiedeltagandet, kommer studieläkaren eller dennes utsedda att fortsätta dagliga besök under dag 5 efter ingreppet, utskrivning från sjukhuset eller tills dräneringen har tagits bort, beroende på vilket som inträffar först. PI kommer att följa upp alla icke-inlagda patienter dagligen per telefon under 7 dagar efter proceduren.

Alla försökspersoner kommer att ses igen en vecka efter proceduren för att ytterligare bedöma framsteg, AE och abscessupplösning. Enligt avdelningens protokoll och procedurer, om abscessen har försvunnit vid dag 7, vilket framgår av kateterproduktion på mindre än 20 cc dagligen och begränsad avbildning av abscesshålan, kommer dränagekatetern att tas bort. Om abscessen kvarstår längre än 7 dagar trots dränering, kommer katetern att förbli på plats och utvärderas igen på dag 14. Om abscessen kvarstår på dag 7 och om det är kliniskt indicerat, ska ytterligare procedurer (dvs. upprepad dränering med en kateter med större diameter) kommer att utföras. MB-PDT kommer inte att upprepas. Abscessupplösning kommer att bestämmas med antingen ultraljud eller datortomografi enligt beskrivningen nedan. Avbildning vid tidpunkten för kateterborttagning anses vara standardvård.

Ett studiebesök dag 7 efter proceduren krävs för alla ämnen. Om katetern lämnas i vid den tidpunkten kommer ett andra besök att krävas på dag 14. Om katetern tas bort vid dag 7 och det inte finns några olösta biverkningar, kommer försökspersonens deltagande att avslutas efter det besöket. Om någon person inte kan återvända som planerat, kommer besöket att bokas om så att det passar dem. Besöken 7 och, om nödvändigt, 14 dagar efter proceduren är främst för att fastställa tidpunkten för kateterborttagning och är standardvård efter perkutant dränering.

Som minimum kommer CBC med diff och serumkreatinin att förvärvas före proceduren. Blodkulturer kommer att erhållas enligt klinisk indikation, och dräneringskulturer kommer att erhållas vid dag 0. Ytterligare laboratorie- och avbildningsstudier kommer att utföras som bedöms som kliniskt nödvändiga.

Det finns mycket minimal risk för systemisk hudljuskänslighet efter exponering för metylenblått. Baserat på studier av farmakokinetiken för metylenblått fann man att majoriteten snabbt omvandlades till leukoetylenblått, som är fotodynamiskt inaktivt. I kliniska studier av MB-PDT med MB administrerat intratumoralt, intravesikalt och via gurgling rapporterades ingen hudljuskänslighet. Försökspersonerna kommer att övervakas med avseende på tecken på hudljuskänslighetsreaktion efter proceduren. På grund av den snabba omvandlingen av MB till leukometylenblått i systemisk cirkulation och avsaknaden av ljuskänslighet i tidigare studier, kommer inga särskilda försiktighetsåtgärder att vidtas för att begränsa exponeringen av försökspersoner för ljus efter proceduren.

De 21 försökspersonerna som ingår i studien kommer att följas tills alla kliniska fynd efter bildstyrd dränering och MB-PDT har försvunnit. Varje försöksperson kommer att utvärderas genom bild- och laboratoriestudier vid schemalagda besök 7 dagar efter proceduren och, om nödvändigt, 14 dagar efter proceduren. Det beräknas att denna studie kommer att ta cirka 2 år att slutföra.