Estudo de segurança e viabilidade da terapia fotodinâmica com azul de metileno para esterilizar cavidades de abscesso tecidual profundo

Os abscessos teciduais profundos continuam sendo uma causa significativa de morbidade, mortalidade e internação hospitalar, apesar das técnicas cirúrgicas aprimoradas e do aumento do uso de antibióticos perioperatórios. A mortalidade varia de 80 a 100% em coleções não drenadas e, em pacientes com abscessos intraperitoneais, as internações relatadas são de 21 a 47 dias. O desenvolvimento da drenagem percutânea guiada por imagem acompanhada de tratamento antimicrobiano demonstrou melhorar os resultados dos pacientes e pode reduzir significativamente a mortalidade em coleções de fluidos não complicadas para 5% e a morbidade para 10-15%. Mesmo em condições favoráveis, o uso de antibióticos de longo prazo aumenta o risco de resistência adquirida e a incidência de infecção polimicrobiana, o que pode limitar as opções futuras de tratamento com antibióticos. Além disso, em 23% dos pacientes, a drenagem percutânea e os antibióticos intravenosos falham, exigindo drenagem cirúrgica aberta, particularmente em pacientes com abscessos infectados por leveduras ou abscessos devido a um processo pancreático.

A terapia fotodinâmica (PDT), que exerce atividade antimicrobiana por meio da geração de espécies reativas de oxigênio, pode servir como um complemento útil para o tratamento padrão atual de tratamento de abscessos de tecidos profundos, reduzindo a carga microbiana após a drenagem. Trabalhos recentes do nosso grupo demonstraram a eficácia da terapia fotodinâmica com azul de metileno (MB-PDT) contra organismos no líquido aspirado primário obtido de 32 pacientes submetidos à drenagem percutânea guiada por imagem de uma cavidade de abscesso. Descobrimos que o MB-PDT foi eficaz contra várias classes de organismos, incluindo leveduras e aqueles que apresentam resistência a medicamentos. Nessas amostras complexas, não encontramos evidências de resistência ao MB-PDT. Esses resultados pré-clínicos obtidos com amostras colhidas dos tipos de abscessos que propomos tratar fornecem uma justificativa convincente para avaliar a viabilidade técnica e a segurança de avançar fibras ópticas através de cateteres em uma cavidade de abscesso e realizar PDT no momento da drenagem. Esta estratégia clínica ofereceria uma ampla gama de potenciais benefícios para a saúde de pacientes com abscesso tecidual profundo. Entre essas vantagens estão a redução da intervenção cirúrgica, diminuição da disseminação da infecção, curso mais curto da antibioticoterapia pós-tratamento e diminuição da pressão seletiva para resistência aos antibióticos. Em última análise, isso promoveria uma recuperação precoce, encurtaria a permanência hospitalar e reduziria os custos gerais de saúde para pacientes submetidos à drenagem percutânea de abscesso guiada por imagem.

A drenagem percutânea guiada por imagem é realizada na Universidade de Rochester usando TC, ultrassom ou fluoroscopia. A imagem focalizada é realizada, o que confirma que a coleção é passível de drenagem. O local é preparado e coberto da maneira estéril usual. A pele sobrejacente é anestesiada com lidocaína a 1%. Uma agulha Hawkins/micropunção é inserida e a localização confirmada sob orientação de imagem. A agulha é avançada e a colocação dentro da coleção é confirmada com imagens. A aspiração com seringa do material do abscesso é coletada e enviada para coloração de Gram e cultura. A agulha é trocada por um dilatador e o fio 018 é substituído por um fio Coon's. Se a coleção de abscesso contiver múltiplas loculações, a ponta do fio do Coon será usada para quebrar as loculações. O trato é ainda dilatado com um dilatador de transição, seguido pela colocação de um cateter pigtail de drenagem multifuncional de tamanho apropriado (8-14 French) na coleção de fluido. O abscesso será drenado por aspiração com uma seringa. O cateter será fixado à pele usando seda 2-0 ou stat-lock, vestido adequadamente e conectado a uma bolsa de drenagem.

Após a drenagem, a cavidade será lavada com solução salina estéril conforme procedimento de rotina. Uma sonda de fibra ótica que passou por desinfecção de alto nível será avançada através do mesmo cateter/agulha para fazer contato suave com a parede da cavidade. A luz branca de baixa intensidade será fornecida por uma lâmpada halógena de tungstênio por uma única fibra dentro da sonda e detectada por outras oito fibras dentro da sonda. Em seguida, a luz laser de baixa potência será fornecida por um diodo laser acoplado a fibra para excitar a fluorescência do azul de metileno. A fluorescência emitida será igualmente coletada pelas oito fibras de detecção contidas na sonda. Após a conclusão dessas medições, a sonda de fibra óptica será retirada, limpa suavemente com gaze estéril e devolvida ao carrinho de procedimento. O tempo total necessário para medições de refletância e fluorescência geralmente varia de 10 a 60 segundos.

Em seguida, e usando o mesmo cateter, a cavidade será preenchida com solução estéril de azul de metileno de grau clínico diluída 10 vezes de sua concentração padrão de 10 mg/mL. O volume introduzido será compatível com o volume da cavidade, que estimamos não ultrapassar 270 mL. No caso improvável de toda a dose de azul de metileno escapar para a circulação sistêmica, isso resulta em uma dose de corpo inteiro de 3,85 mg/kg para um peso típico do paciente de 70 kg. Isso está abaixo da faixa para a qual os eventos adversos foram relatados para o azul de metileno.

Após um intervalo de incubação de 10 minutos, a solução de azul de metileno será aspirada da cavidade e lavada duas vezes com solução salina estéril. As medições ópticas serão então repetidas, conforme descrito acima. Em seguida, a sonda óptica será enxugada suavemente com gaze estéril e selada em saco plástico para futura desinfecção de alto nível. Incluindo o tempo necessário para posicionamento e captura de medições pré e pós-MB, espera-se que essas medições ópticas adicionem menos de quatro minutos ao tempo total do procedimento.

A cavidade será então preenchida com solução estéril de Intralipid a 1% para distender suavemente a cavidade e, por meio de dispersão de luz eficiente, para homogeneizar a dose de luz nas paredes da cavidade.

Uma fibra óptica estéril aprovada pela FDA será avançada até o centro aproximado da cavidade do abscesso por meio do mesmo cateter sob orientação de imagem. A extremidade proximal da fibra é acoplada à saída de um sistema de laser de diodo que emite luz em 665 nm, onde o azul de metileno é ativado de forma otimizada. A potência do laser será fornecida à cavidade a uma taxa de fluência constante na parede de 10 a 20 miliWatts (mW) cm-2. A potência do laser necessária para obter a taxa de fluência desejada na parede será calculada e documentada em um formulário escrito na sala de procedimentos com base no tamanho do abscesso, com potência total do laser na faixa de 1-2 W. O sistema de laser de diodo sendo usado é capaz de medir a potência óptica e será usado para medir diretamente a saída da fibra óptica antes de tratar cada paciente. Essas taxas de fluência estão dentro de uma faixa apropriada para terapia fotodinâmica eficaz, mas bem abaixo da intensidade na qual efeitos térmicos modestos são observados no tecido. Imediatamente após a irradiação com laser, a solução Intralipid será aspirada e a cavidade novamente lavada com solução salina estéril.

O escalonamento da fluência será realizado aumentando sistematicamente a duração da exposição ao laser de acordo com um esquema de escalonamento de dose "3 + 3". Sob este projeto, os primeiros três pacientes receberão uma exposição de 5 minutos de luz laser. Se não forem encontradas toxicidades limitantes da dose, a duração da exposição será aumentada em 5 minutos no próximo grupo de três pacientes. Se for encontrada uma toxicidade limitante da dose, o próximo grupo de pacientes receberá a mesma duração de exposição que o grupo anterior. Se duas ou mais toxicidades limitantes de dose forem encontradas, a exposição será reduzida em 5 minutos. Este processo continuará até que o número máximo de pacientes seja tratado, ou 6 pacientes sejam tratados em uma dose reduzida. Para evitar aumentos excessivos na duração do procedimento, a duração máxima da exposição ao laser será de 30 minutos. Uma toxicidade dose-limitante é definida como condição clínica diminuída, com evidência de um ou mais dos seguintes: (i) evidência de embolia gordurosa; (ii) escape de azul de metileno durante procedimento com evidência de reação adversa; (iii) evidência de imagem de ruptura induzida por terapia clinicamente significativa da parede do abscesso e dano ao tecido circundante.

Os antibióticos prescritos pela equipe principal do sujeito serão administrados antes do procedimento e continuados após o procedimento. Estes são selecionados para garantir uma cobertura adequada e levando em consideração as alergias do sujeito. Essa administração é considerada o padrão de atendimento e serve para reduzir a taxa de sepse pós-procedimento. O sujeito também receberá antieméticos intravenosos conforme necessário antes do procedimento para náusea.

Após o procedimento e de acordo com os cuidados de rotina, uma combinação de antibióticos IV e PO será continuada para reduzir a taxa de sepse pós-procedimento. Os antieméticos também continuarão conforme necessário para reduzir os sintomas de náusea e vômito. Narcóticos serão prescritos e administrados para controlar os sintomas de dor.

Se o sujeito for um paciente internado no momento da drenagem, ele permanecerá hospitalizado após o procedimento. Se o sujeito for um paciente ambulatorial no momento da drenagem, ele/ela será internado no hospital após o procedimento apenas se for clinicamente justificado. O médico do estudo ou seu designado visitará os indivíduos hospitalizados diariamente para avaliar o progresso e os EAs. O curso clínico do sujeito será discutido diariamente com a equipe clínica primária. Os indivíduos hospitalizados receberão alta com base na resposta à drenagem e no curso clínico somente se os indicadores clínicos (contagem de glóbulos brancos, frequência cardíaca, pressão arterial e temperatura) estiverem estáveis. Se o sujeito permanecer hospitalizado como resultado de problemas de saúde subjacentes não relacionados à participação no estudo, o médico do estudo ou seu designado continuará as visitas diárias até o dia 5 após o procedimento, alta hospitalar ou até que o dreno seja removido, o que ocorrer primeiro. O PI acompanhará todos os indivíduos não hospitalizados diariamente por telefone durante 7 dias após o procedimento.

Todos os indivíduos serão vistos novamente uma semana após o procedimento para avaliar melhor o progresso, EAs e resolução do abscesso. De acordo com os protocolos e procedimentos do departamento, se o abscesso for resolvido no dia 7, conforme evidenciado pela saída do cateter de menos de 20 cc por dia e imagem limitada da cavidade do abscesso, o cateter de drenagem será removido. Se o abscesso persistir por mais de 7 dias, apesar da drenagem, o cateter permanecerá no local e será avaliado novamente no dia 14. Se o abscesso persistir no dia 7 e se clinicamente indicado, procedimentos adicionais (i.e. repetir a drenagem com um cateter de maior diâmetro). MB-PDT não será repetido. A resolução do abscesso será determinada por ultrassom ou tomografia computadorizada, conforme descrito abaixo. A imagem no momento da remoção do cateter é considerada padrão de atendimento.

Uma visita de estudo no dia 7 após o procedimento é necessária para todos os indivíduos. Se o cateter for deixado nesse momento, será necessária uma segunda visita no dia 14. Se o cateter for removido no dia 7 e não houver EAs não resolvidos, a participação no estudo será encerrada após essa visita. Caso algum sujeito não possa retornar conforme agendado, a visita será remarcada conforme sua conveniência. As visitas aos 7 e, se necessário, 14 dias após o procedimento são principalmente para determinar o momento da remoção do cateter e são o padrão de atendimento após a drenagem percutânea.

No mínimo, CBC w/ diff e creatinina sérica serão adquiridos antes do procedimento. As hemoculturas serão obtidas conforme indicado clinicamente e as culturas de drenagem serão obtidas no dia 0. Estudos laboratoriais e de imagem adicionais serão realizados conforme considerado clinicamente necessário.

Existe um risco mínimo de fotossensibilidade sistêmica da pele após a exposição ao azul de metileno. Com base em estudos da farmacocinética do azul de metileno, verificou-se que a maioria foi rapidamente convertida em azul de leucometileno, que é fotodinamicamente inativo. Em estudos clínicos de MB-PDT com MB administrado por via intratumoral, intravesical e via gargarejo, nenhuma fotossensibilidade cutânea foi relatada. Os indivíduos serão monitorados quanto a qualquer evidência de reação de fotossensibilidade da pele após o procedimento. Devido à rápida conversão do MB em azul de leucometileno na circulação sistêmica e à falta de fotossensibilidade em estudos anteriores, nenhuma precaução especial será tomada para limitar a exposição dos indivíduos à luz após o procedimento.

Os 21 indivíduos inscritos no estudo serão acompanhados até que todos os achados clínicos após drenagem guiada por imagem e MB-PDT sejam eliminados. Cada indivíduo será avaliado por exames de imagem e laboratoriais em visitas agendadas 7 dias após o procedimento e, se necessário, 14 dias após o procedimento. Estima-se que este estudo levará aproximadamente 2 anos para ser concluído.