亚甲蓝光动力疗法对深部组织脓肿腔进行消毒的安全性和可行性研究

尽管手术技术有所改进并增加了围手术期抗生素的使用，但深部组织脓肿仍然是发病率、死亡率和住院时间的重要原因。 未引流的积液死亡率为 80-100%，腹膜内脓肿患者的住院时间为 21-47 天。 图像引导经皮引流伴随抗菌治疗的发展已被证明可以改善患者的预后，并且可以将简单液体收集的死亡率显着降低至 5%，将发病率降低至 10-15%。 即使在有利条件下，长期使用抗生素也会增加获得性耐药性和多种微生物感染发生率的风险，这可能会限制未来抗生素治疗的选择。 此外，在 23% 的患者中，经皮引流和静脉注射抗生素失败，需要开放式手术引流，特别是在脓肿感染酵母菌或胰腺过程引起脓肿的患者中。

光动力疗法 (PDT) 通过产生活性氧发挥抗菌活性，可通过减少引流后的微生物负荷，作为目前治疗深层组织脓肿的标准护理的有用辅助手段。 我们小组最近的工作证明了亚甲蓝光动力疗法 (MB-PDT) 对从 32 名接受图像引导的脓肿腔经皮引流术的患者的初次抽吸液中的生物体的有效性。 我们发现 MB-PDT 对多种生物有效，包括酵母和那些表现出耐药性的生物。 在这些复杂的样本中，我们没有发现对 MB-PDT 具有抗性的证据。 从我们建议治疗的各种脓肿中采集的样本获得的这些临床前结果为评估通过导管将光纤推进脓肿腔并在引流时进行 PDT 的技术可行性和安全性提供了令人信服的理由。 这种临床策略将为深部组织脓肿患者提供广泛的潜在健康益处。 这些优势包括减少手术干预、减少感染传播、缩短抗生素治疗后疗程以及降低抗生素耐药性的选择压力。 最终，这将促进早期康复，缩短住院时间，并降低接受图像引导经皮脓肿引流术的患者的整体医疗保健成本。

图像引导经皮引流在罗彻斯特大学使用 CT、超声或荧光检查进行。 进行聚焦成像，确认收集物适合排水。 以通常的无菌方式准备和覆盖该部位。 覆盖的皮肤用 1% 利多卡因麻醉。 插入霍金斯/微穿刺针，并在图像引导下确认位置。 针被推进并通过成像确认集合内的位置。 收集脓肿物质的注射器抽吸物并送去进行革兰氏染色和培养。 将针更换为扩张器，并将 018 线更换为 Coon 线。 如果脓肿集合包含多个位置，Coon 线的末端将用于分解位置。 使用过渡扩张器进一步扩张管道，然后将适当尺寸的通用引流锁定猪尾导管（8-14 French）放入液体收集中。 脓肿将通过注射器抽吸排出。 导管将使用 2-0 丝或 stat-lock 固定在皮肤上，适当穿戴并连接到引流袋。

引流后，腔将按照常规程序用无菌盐水冲洗。 经过高水平消毒的光纤探头将通过相同的导管/针头前进，以便与腔壁进行温和接触。 低强度白光将由卤钨灯通过探头内的一根光纤发出，并由探头内的其他八根光纤检测。 在此之后，低功率激光将由光纤耦合激光二极管发出，以激发亚甲基蓝荧光。 发射的荧光将类似地由探针中包含的八个检测光纤收集。 完成这些测量后，将取出光纤探头，用无菌纱布轻轻擦拭，然后放回手术车。 反射率和荧光测量所需的总时间通常在 10-60 秒之间。

在此之后，并使用相同的导管，空腔将充满无菌、临床级亚甲蓝溶液，从其库存浓度 10 mg/mL 稀释 10 倍。 引入的体积将与腔体积相匹配，我们估计不会超过 270 mL。 在整个亚甲蓝剂量逃逸到全身循环的不太可能的情况下，这导致典型患者体重为 70 kg 的全身剂量为 3.85 mg/kg。 这低于已报告的亚甲蓝不良事件的范围。

在 10 分钟的孵育间隔后，亚甲蓝溶液将从腔中吸出并用无菌盐水冲洗两次。 然后如上所述重复光学测量。 之后，光学探头将用无菌纱布轻轻擦拭并密封在塑料袋中，以备日后高水平消毒。 包括定位和捕获 MB 前后测量所需的时间，这些光学测量预计将使整个过程时间增加不到四分钟。

然后用无菌的 1% Intralipid 溶液填充空腔，以轻轻扩张空腔，并通过有效的光散射，使空腔壁的光剂量均匀化。

经 FDA 批准的无菌光纤将在图像引导下通过同一根导管被推进到脓肿腔的大致中心。 光纤的近端耦合到发射 665 nm 光的二极管激光系统的输出，亚甲蓝在此处被最佳激活。 激光功率将以 10 - 20 毫瓦 (mW) cm-2 的恒定注量率传送到腔体。 将根据脓肿大小计算并在手术室中以书面形式记录在壁上获得所需注量率所需的激光功率，总激光功率在 1-2 W 范围内。二极管激光系统是所使用的仪器能够测量光功率，并将用于在治疗每位患者之前直接测量光纤的输出。 这些注量率在有效光动力疗法的适当范围内，但远低于在组织中观察到适度热效应的强度。 激光照射后，立即吸出脂肪乳溶液，并再次用无菌盐水冲洗空腔。

根据“3 + 3”剂量递增方案，通过系统地增加激光照射的持续时间来实现注量递增。 在这种设计下，前三名患者将接受 5 分钟的激光照射。 如果没有遇到剂量限制性毒性，下一组三名患者的暴露持续时间将增加 5 分钟。 如果遇到一种剂量限制性毒性，下一组患者将接受与前一组相同的暴露持续时间。 如果遇到两种或两种以上的剂量限制性毒性，暴露将减少 5 分钟。 这个过程将持续到最大数量的患者得到治疗，或者 6 名患者以降级剂量接受治疗。 为避免程序持续时间过度增加，激光照射的最长持续时间为 30 分钟。 剂量限制性毒性被定义为临床状况减弱，具有以下一项或多项证据：(i) 脂肪栓塞的证据； (ii) 有不良反应证据的手术过程中亚甲蓝逸出； (iii) 具有临床意义的、治疗引起的脓肿壁破裂和周围组织损伤的影像学证据。

受试者的主要团队规定的抗生素将在手术前和手术后继续给药。 选择这些是为了确保足够的覆盖范围并考虑到受试者过敏。 此类给药被认为是护理标准，并有助于降低术后败血症的发生率。 在进行恶心手术之前，还将根据需要向受试者施用静脉内止吐药。

手术后，按照常规护理，将继续联合使用静脉注射和口服抗生素，以降低术后败血症的发生率。 还将根据需要继续服用止吐药，以减轻恶心和呕吐的症状。 麻醉剂将被开具和管理以控制疼痛症状。

如果受试者在引流时是住院病人，他/她将在手术后继续住院。 如果受试者在引流时是门诊病人，则只有在临床需要的情况下，他/她才会在手术后入院。 研究医生或其指定人员将每天拜访住院受试者以评估进展和 AE。 受试者的临床过程将每天与主要临床团队讨论。 仅当临床指标（白细胞计数、心率、血压和体温）稳定时，住院受试者才会根据对引流和临床病程的反应出院。 如果受试者因与研究参与无关的潜在健康问题而继续住院，研究医生或其指定人员将继续进行每日探视，直至手术后第 5 天、出院或直到引流管被移除，以先到者为准。 PI 将在手术后 7 天内每天通过电话跟进所有未住院的受试者。

在进一步评估进展、AE 和脓肿消退的程序后一周内将再次看到所有受试者。 根据部门规程和程序，如果脓肿在第 7 天消退（每日导管排出量少于 20 cc 且脓肿腔成像有限），则将移除引流管。 如果引流后脓肿持续超过 7 天，导管将留在原位并在第 14 天再次评估。 如果脓肿在第 7 天仍然存在并且有临床指征，则需要额外的程序（即 将使用更大直径的导管重复引流）。 MB-PDT 不再赘述。 脓肿消退将通过超声或 CT 扫描确定，如下所述。 拔除导管时的成像被认为是标准护理。

所有受试者都需要在术后第 7 天进行研究访问。 如果当时留有导尿管，则需要在第 14 天进行第二次就诊。 如果在第 7 天移除导管并且没有未解决的 AE，则受试者参与研究将在该次访问后结束。 如果任何对象不能按计划返回，访问将重新安排到他们方便的时间。 术后 7 天和必要时 14 天的就诊主要是为了确定拔除导管的时间，并且是经皮引流后的标准护理。

至少，CBC w/diff 和血清肌酐将在手术前获得。 将根据临床指征获得血培养物，并在第 0 天获得引流培养物。将根据临床需要进行额外的实验室和影像学研究。

接触亚甲蓝后出现全身性皮肤光敏性的风险非常小。 基于对亚甲蓝药代动力学的研究，发现大部分迅速转化为无光亚甲蓝，无光动力。 在 MB-PDT 的临床研究中，通过肿瘤内、膀胱内和漱口给予 MB，没有报道皮肤光敏性。 将在手术后监测受试者是否有任何皮肤光敏反应的证据。 由于 MB 在体循环中快速转化为无色亚甲蓝，并且在以前的研究中缺乏光敏性，因此不会采取特别的预防措施来限制受试者在手术后暴露在光线下。

将跟踪参与该研究的 21 名受试者，直到图像引导引流和 MB-PDT 后的所有临床发现均已清除。 每个受试者将在手术后 7 天，如有必要，在手术后 14 天，在预定的访问中通过影像学和实验室研究进行评估。 据估计，这项研究大约需要 2 年时间才能完成。