Metyleenisinisen fotodynaamisen terapian turvallisuus- ja toteutettavuustutkimus syvän kudosten paiseonteloiden steriloimiseksi

Syväkudospaiseet ovat edelleen merkittävä sairastuvuuden, kuolleisuuden ja sairaalahoidon aiheuttaja huolimatta parantuneista kirurgisista tekniikoista ja lisääntyvästä perioperatiivisten antibioottien käytöstä. Kuolleisuus vaihtelee tyhjentämättömissä kokoelmissa 80–100 %, ja vatsaontelonsisäisiä paiseita sairastavien potilaiden raportoitu sairaalassaoloaika on ollut 21–47 päivää. Kuvaohjatun perkutaanisen vedenpoiston kehittämisen, johon liittyy antimikrobinen hoito, on osoitettu parantavan potilaiden tuloksia ja voivan merkittävästi vähentää komplisoitumattomien nestekeräysten kuolleisuutta 5 prosenttiin ja sairastuvuutta 10–15 prosenttiin. Suotuisissakin olosuhteissa pitkäaikaisten antibioottien käyttö lisää hankitun resistenssin riskiä ja polymikrobi-infektion ilmaantuvuutta, mikä voi rajoittaa tulevia antibioottihoidon vaihtoehtoja. Lisäksi 23 %:lla potilaista perkutaaninen vedenpoisto ja suonensisäiset antibiootit epäonnistuvat, mikä vaatii avointa kirurgista drenaatiota, erityisesti potilailla, joilla on hiivatartunnan saaneita tai haimaprosessista johtuvia paiseita.

Fotodynaaminen hoito (PDT), joka saa aikaan antimikrobista aktiivisuutta reaktiivisten happilajien synnyttämisen kautta, voi toimia hyödyllisenä lisänä nykyiselle tavanomaiselle syväkudospaiseiden hoidossa vähentämällä mikrobikuormaa vedenpoiston jälkeen. Ryhmämme äskettäinen työ osoitti metyleenisinisen fotodynaamisen terapian (MB-PDT) tehokkuuden primaarisessa imunesteessä olevia organismeja vastaan, jotka saatiin 32 potilaalta, joille tehtiin kuvaohjattu perkutaaninen tyhjennys paiseontelosta. Havaitsimme, että MB-PDT oli tehokas useisiin organismiluokkiin, mukaan lukien hiiva ja ne, jotka osoittavat lääkeresistenssiä. Näissä monimutkaisissa näytteissä emme löytäneet todisteita MB-PDT:n vastustuskyvystä. Nämä prekliiniset tulokset, jotka on saatu näytteistä, jotka on kerätty sellaisista paiseista, joita ehdotamme hoidettavaksi, tarjoavat vakuuttavan perusteen arvioida optisten kuitujen kuljettamisen teknistä toteutettavuutta ja turvallisuutta katetrien kautta paiseonteloon ja PDT:n suorittamiseen tyhjennyshetkellä. Tämä kliininen strategia tarjoaisi laajan valikoiman mahdollisia terveyshyötyjä potilaille, joilla on syväkudospaise. Näitä etuja ovat kirurgisten toimenpiteiden väheneminen, infektion leviämisen väheneminen, hoidon jälkeisen antibioottihoidon lyheneminen ja vähentynyt selektiivinen paine antibioottiresistenssiin. Viime kädessä tämä edistäisi varhaista toipumista, lyhentäisi sairaalassaoloaikaa ja johtaisi alentaviin terveydenhuollon kokonaiskustannuksiin potilailla, joille tehdään kuvaohjattu perkutaaninen paisevienti.

Kuvaohjattu perkutaaninen drenaatio suoritetaan Rochesterin yliopistossa CT:llä, ultraäänellä tai fluoroskopialla. Suoritetaan fokusoitu kuvantaminen, joka vahvistaa, että kokoelma on kuivatettavissa. Kohde valmistetaan ja päällystetään tavalliseen steriiliin tapaan. Päällä oleva iho nukutetaan 1 % lidokaiinilla. Hawkins/mikropunktion neula työnnetään sisään ja sijainti vahvistetaan kuvan ohjauksessa. Neula on edistynyt ja sijoitus kokoelmaan varmistetaan kuvantamisella. Paisemateriaalin ruiskuimu kerätään ja lähetetään gramvärjäykseen ja viljelyyn. Neula vaihdetaan laajentimeen ja 018-lanka korvataan Coonin langalla. Jos paisekokoelma sisältää useita lokulaatioita, Coonin langan päätä käytetään lokulaation hajottamiseen. Traktiota laajennetaan edelleen siirtymälaajentimella, minkä jälkeen nestekeräimeen asetetaan sopivan kokoinen yleistyhjennyslukituskatetri (8-14 ranskaa). Paise tyhjennetään aspiroimalla ruiskulla. Katetri kiinnitetään ihoon 2-0 silkillä tai stat-lockilla, puetaan asianmukaisesti ja liitetään tyhjennyspussiin.

Tyhjennyksen jälkeen ontelo huuhdellaan steriilillä suolaliuoksella rutiinitoimenpiteen mukaisesti. Korkean tason desinfioinnin läpikäynyt kuituoptinen anturi viedään saman katetrin/neulan läpi, jotta se saa hellävaraisen kosketuksen ontelon seinämään. Matalatehoista valkoista valoa tuottaa volframihalogeenilamppu yhdestä anturin sisällä olevasta kuidusta, ja se havaitaan kahdeksalla muulla anturin sisällä olevalla kuidulla. Tämän jälkeen vähätehoista laservaloa tuodaan kuitukytketyllä laserdiodilla metyleenisinisen fluoresenssin herättämiseksi. Säteilevä fluoresenssi kerätään samalla tavalla koettimen sisältämät kahdeksan detektiokuitua. Kun nämä mittaukset on suoritettu, kuituoptinen anturi vedetään pois, pyyhitään varovasti steriilillä sideharsolla ja palautetaan toimenpidekärryyn. Sekä heijastus- että fluoresenssimittauksiin vaadittava kokonaisaika vaihtelee yleensä 10-60 sekuntia.

Tämän jälkeen ja käyttämällä samaa katetria, ontelo täytetään steriilillä, kliinisen laadun metyleenisiniliuoksella, joka on laimennettu 10-kertaiseksi sen varastopitoisuudesta 10 mg/ml. Syötetty tilavuus sovitetaan onkalon tilavuuteen, jonka arvioimme olevan enintään 270 ml. Siinä epätodennäköisessä tapauksessa, että koko metyleenisininen annos karkaa systeemiseen verenkiertoon, tämä johtaa koko kehon annokseen 3,85 mg/kg tyypillisellä 70 kg:n potilaan painolla. Tämä on alle sen alueen, jolla on raportoitu metyleenisinisen haittavaikutuksia.

10 minuutin inkubointijakson jälkeen metyleenisiniliuos imetään pois ontelosta ja huuhdellaan kahdesti steriilillä suolaliuoksella. Optiset mittaukset toistetaan sitten edellä kuvatulla tavalla. Tämän jälkeen optinen anturi pyyhitään varovasti steriilillä sideharsolla ja suljetaan muovipussiin tulevaa korkean tason desinfiointia varten. Näiden optisten mittausten odotetaan lisäävän toimenpiteen kokonaisaikaan alle neljä minuuttia, mukaan lukien MB-ta edeltävien ja jälkeisten mittausten paikantamiseen ja sieppaamiseen tarvittava aika.

Ontelo täytetään sitten steriilillä 1-prosenttisella Intralipid-liuoksella, joka laajentaa onteloa varovasti ja valoannoksen homogenisoimiseksi ontelon seiniin tehokkaan valonsironnalla.

Steriili, FDA:n hyväksymä optinen kuitu viedään paiseontelon likimääräiseen keskustaan ​​saman katetrin kautta kuvan ohjauksessa. Kuidun proksimaalinen pää on kytketty diodilaserjärjestelmän lähtöön, joka lähettää valoa aallonpituudella 665 nm, jossa metyleenisininen aktivoituu optimaalisesti. Lasertehoa toimitetaan onteloon tasaisella virtausnopeudella seinässä 10 - 20 milliwattia (mW) cm-2. Laserteho, joka tarvitaan halutun virtausnopeuden saavuttamiseksi seinällä, lasketaan ja dokumentoidaan kirjallisella lomakkeella toimenpidehuoneessa paisekoon perusteella, laserin kokonaisteholla alueella 1-2 W. Diodilaserjärjestelmä on käytetty pystyy mittaamaan optista tehoa, ja sitä käytetään mittaamaan suoraan optisen kuidun ulostulo ennen kunkin potilaan hoitoa. Nämä virtausnopeudet ovat sopivalla alueella tehokkaan fotodynaamisen hoidon kannalta, mutta selvästi alle sen intensiteetin, jolla kudoksissa havaitaan vaatimattomia lämpövaikutuksia. Välittömästi lasersäteilytyksen jälkeen Intralipid-liuos imetään ja ontelo huuhdellaan uudelleen steriilillä suolaliuoksella.

Sujuvuuden lisääminen toteutetaan lisäämällä systemaattisesti laseraltistuksen kestoa "3 + 3" annoksen korotuskaavion mukaisesti. Tämän mallin mukaan kolme ensimmäistä potilasta saavat 5 minuutin laservaloaltistuksen. Jos annosta rajoittavia toksisuuksia ei havaita, altistuksen kestoa pidennetään 5 minuutilla seuraavassa kolmen potilaan ryhmässä. Jos yksi annosta rajoittava toksisuus havaitaan, seuraava potilasryhmä saa saman altistuksen keston kuin edellinen ryhmä. Jos havaitaan kaksi tai useampia annosta rajoittavaa toksisuutta, altistus vähenee 5 minuutilla. Tätä prosessia jatketaan, kunnes suurin osa potilaista on hoidettu, tai 6 potilasta hoidetaan pienennetyllä annoksella. Jotta toimenpiteen kesto ei pidentyisi liikaa, laseraltistus kestää enintään 30 minuuttia. Annosta rajoittava toksisuus määritellään heikentyneeksi kliiniseksi tilaksi, jossa on näyttöä yhdestä tai useammasta seuraavista: (i) todisteita rasvaemboliasta; (ii) metyleenisininen karkaa toimenpiteen aikana, jos on näyttöä haittavaikutuksista; (iii) kuvantamistodisteet kliinisesti merkittävästä, hoidon aiheuttamasta paiseseinämän häiriöstä ja ympäröivän kudoksen vauriosta.

Antibiootteja annetaan potilaan ensisijaisen tiimin määräämällä tavalla ennen toimenpidettä ja jatketaan toimenpiteen jälkeen. Nämä valitaan riittävän peittävyyden varmistamiseksi ja ottaen huomioon kohteen allergiat. Tällaista antoa pidetään hoidon standardina, ja se auttaa vähentämään toimenpiteen jälkeisen sepsiksen määrää. Kohdeelle annetaan myös suonensisäisiä antiemeettejä tarpeen mukaan ennen pahoinvointitoimenpidettä.

Toimenpiteen jälkeen ja rutiinihoidon mukaisesti IV- ja PO-antibioottien yhdistelmää jatketaan toimenpiteen jälkeisen sepsiksen vähentämiseksi. Pahoinvoinnin ja oksentelun oireiden vähentämiseksi jatketaan myös oksennuslääkkeitä tarpeen mukaan. Huumausaineita määrätään ja annetaan kipuoireiden hallitsemiseksi.

Jos tutkittava on potilashoidossa tyhjennyshetkellä, hän pysyy sairaalahoidossa toimenpiteen jälkeen. Jos tutkittava on avohoidossa poiston aikana, hänet otetaan sairaalaan toimenpiteen jälkeen vain, jos se on kliinisesti perusteltua. Tutkimuslääkäri tai hänen nimeämänsä vierailee sairaalassa olevilla potilailla päivittäin arvioidakseen edistymistä ja haittavaikutuksia. Tutkittavan kliinisestä kurssista keskustellaan päivittäin ensisijaisen kliinisen tiimin kanssa. Sairaalapotilaat kotiutetaan poistumisvasteen ja kliinisen kulun perusteella vain, jos kliiniset indikaattorit (valkosolujen määrä, syke, verenpaine ja lämpötila) ovat vakaat. Jos tutkittava jää sairaalahoitoon taustalla olevien terveysongelmien vuoksi, jotka eivät liity tutkimukseen osallistumiseen, tutkimuslääkäri tai hänen määrättynsä jatkaa päivittäisiä käyntejä 5. päivään toimenpiteen jälkeen, sairaalasta kotiutukseen asti tai kunnes dreeni on poistettu sen mukaan, kumpi tulee ensin. PI seuraa kaikkia ei-sairaalapotilaita päivittäin puhelimitse 7 päivää toimenpiteen jälkeen.

Kaikki koehenkilöt nähdään uudelleen viikon kuluttua toimenpiteestä, jotta voidaan arvioida edelleen edistymistä, haittavaikutuksia ja absessin paranemista. Osaston protokollien ja toimenpiteiden mukaisesti, jos paise on parantunut 7. päivänä, mikä on osoituksena katetrin ulostulosta alle 20 cm3 päivässä ja paiseontelon rajoitetulla kuvantamisella, tyhjennyskatetri poistetaan. Jos paise jatkuu yli 7 päivää vedenpoistosta huolimatta, katetri pysyy paikallaan ja se arvioidaan uudelleen päivänä 14. Jos paise jatkuu päivänä 7 ja kliinisesti aiheellista, lisätoimenpiteitä (esim. toista tyhjennys halkaisijaltaan suuremmalla katetrilla) suoritetaan. MB-PDT ei toistu. Paiseresoluutio määritetään joko ultraäänellä tai CT-skannauksella alla kuvatulla tavalla. Kuvaamista katetrin poiston yhteydessä pidetään hoidon vakiona.

Kaikista oppiaineista vaaditaan opintokäynti 7. päivänä menettelyn jälkeen. Jos katetri jätetään sisään tuolloin, tarvitaan toinen käynti 14. päivänä. Jos katetri poistetaan päivänä 7 eikä ratkaisemattomia haittavaikutuksia ole, osallistuminen tutkimusaiheeseen päättyy tämän käynnin jälkeen. Jos jokin aihe ei voi palata suunnitellusti, käynti ajoitetaan heidän parhaakseen. Käyntejä 7 ja tarvittaessa 14 päivää toimenpiteen jälkeen on ensisijaisesti tarkoitus määrittää katetrin poiston ajankohta, ja ne ovat normaalia hoitoa perkutaanisen poiston jälkeen.

Vähintään CBC w/diff ja seerumin kreatiniini mitataan ennen toimenpidettä. Veriviljelmät otetaan kliinisen aiheen mukaisesti, ja drenaation viljelmät otetaan päivänä 0. Lisälaboratorio- ja kuvantamistutkimuksia suoritetaan kliinisesti tarpeellisiksi katsottujen.

Ihon systeemisen valoherkkyyden riski metyleenisiniselle altistumisen jälkeen on hyvin pieni. Metyleenisinisen farmakokinetiikkaa koskevien tutkimusten perusteella havaittiin, että suurin osa muuttui nopeasti leukometyleenisiniseksi, joka on fotodynaamisesti inaktiivinen. Ihon valoherkkyyttä ei raportoitu kliinisissä MB-PDT:n tutkimuksissa, joissa MB:tä annettiin kasvaimensisäisesti, suonensisäisesti ja kurustamalla. Koehenkilöitä seurataan toimenpiteen jälkeen mahdollisten ihon valoherkkyysreaktioiden varalta. Koska MB muuttuu nopeasti leukometyleeninsiseksi systeemisessä verenkierrossa ja valoherkkyyden puute aikaisemmissa tutkimuksissa, erityisiä varotoimia ei ryhdytä koehenkilöiden valolle altistumisen rajoittamiseksi toimenpiteen jälkeen.

Tutkimukseen otettuja 21 koehenkilöä seurataan, kunnes kaikki kliiniset löydökset kuvaohjatun vedenpoiston ja MB-PDT:n jälkeen ovat poistuneet. Jokainen kohde arvioidaan kuvantamisella ja laboratoriotutkimuksilla määrätyillä vierailuilla 7 päivää toimenpiteen jälkeen ja tarvittaessa 14 päivää toimenpiteen jälkeen. Tämän tutkimuksen on arvioitu kestävän noin 2 vuotta.