Sikkerhets- og gjennomførbarhetsstudie av metylenblå fotodynamisk terapi for å sterilisere dype vevsabscesshuler

Dypvevsabscesser er fortsatt en betydelig årsak til sykelighet, dødelighet og sykehusopphold til tross for forbedrede kirurgiske teknikker og økende bruk av perioperative antibiotika. Dødeligheten varierer fra 80-100 % i udrenerte samlinger, og hos pasienter med intraperitoneale abscesser har rapportert sykehusopphold vært 21-47 dager. Utviklingen av bildeveiledet perkutan drenering ledsaget av antimikrobiell behandling har vist seg å forbedre pasientresultatene og kan redusere dødeligheten i ukompliserte væskeansamlinger betydelig til 5 % og sykelighet til 10-15 %. Selv under gunstige forhold øker bruk av langtidsantibiotika risikoen for ervervet resistens og forekomst av polymikrobiell infeksjon, noe som kan begrense fremtidige muligheter for antibiotikabehandling. Videre, hos 23 % av pasientene, mislykkes perkutan drenering og intravenøs antibiotika, noe som krever åpen kirurgisk drenering, spesielt hos pasienter med abscesser infisert med gjær eller abscesser på grunn av en bukspyttkjertelprosess.

Fotodynamisk terapi (PDT), som utøver antimikrobiell aktivitet gjennom generering av reaktive oksygenarter, kan tjene som et nyttig tillegg til dagens standardbehandling for behandling av dypvevsabscesser ved å redusere den mikrobielle byrden etter drenering. Nylig arbeid fra vår gruppe demonstrerte effektiviteten av metylenblått fotodynamisk terapi (MB-PDT) mot organismer i primær aspiratvæske oppnådd fra 32 pasienter som gjennomgikk bildeveiledet perkutan drenering av et abscesshulrom. Vi fant at MB-PDT var effektivt mot flere klasser av organismer, inkludert gjær og de som viser medikamentresistens. I disse komplekse prøvene fant vi ingen bevis for resistens mot MB-PDT. Disse prekliniske resultatene oppnådd med prøver høstet fra den typen abscesser som vi foreslår å behandle, gir en overbevisende begrunnelse for å evaluere den tekniske gjennomførbarheten og sikkerheten ved å føre optiske fibre gjennom katetre inn i et abscesshulrom og utføre PDT ved dreneringstidspunktet. Denne kliniske strategien vil tilby et bredt spekter av potensielle helsemessige fordeler for pasienter med dyp vevsabscess. Blant disse fordelene er redusert kirurgisk inngrep, redusert spredning av infeksjon, forkortet forløp av antibiotikabehandling etter behandling og redusert selektivt trykk for antibiotikaresistens. Til syvende og sist vil dette fremme tidlig bedring, forkorte sykehusopphold og føre til lavere totale helsekostnader for pasienter som gjennomgår bildeveiledet perkutan abscessdrenering.

Bildeveiledet perkutan drenering utføres ved University of Rochester ved bruk av CT, ultralyd eller fluoroskopi. Det utføres fokusert avbildning, som bekrefter at samlingen er mottagelig for drenering. Plassen er klargjort og drapert på vanlig steril måte. Den overliggende huden er bedøvet med 1 % lidokain. En Hawkins/mikropunkturnål settes inn, og plasseringen bekreftes under bildeveiledning. Nålen føres frem og plassering i samlingen bekreftes med bildediagnostikk. Sprøyteaspirasjon av abscessmaterialet samles opp og sendes til gramfarging og kultur. Nålen byttes ut med en dilatator og 018-tråden byttes ut med en Coon-tråd. Hvis abscesssamlingen inneholder flere lokulasjoner, vil enden av Coon-tråden brukes til å bryte opp lokulasjonene. Kanalen utvides ytterligere med en overgangsdilatator etterfulgt av plassering av et passende dimensjonert All Purpose Draining Locking pigtail-kateter (8-14 French) i væskesamlingen. Abscessen vil bli drenert ved aspirasjon med en sprøyte. Kateteret vil festes til huden med 2-0 silke eller stat-lock, kledd på passende måte og koblet til en dreneringspose.

Etter drenering vil hulrommet skylles med sterilt saltvann i henhold til rutineprosedyre. En fiberoptisk sonde som har gjennomgått høynivådesinfeksjon vil føres gjennom samme kateter/nål for å få skånsom kontakt med hulrommets vegg. Hvitt lys med lav intensitet vil bli levert av en wolframhalogenlampe av en enkelt fiber i sonden, og oppdaget av åtte andre fibre i sonden. Etter dette vil laveffekt laserlys bli levert av en fiberkoblet laserdiode for å eksitere metylenblått fluorescens. Emittert fluorescens vil på samme måte bli samlet av de åtte deteksjonsfibrene som finnes i sonden. Når disse målingene er fullført, vil den fiberoptiske sonden trekkes ut, tørkes forsiktig av med sterilt gasbind og returneres til prosedyrevognen. Den totale tiden som kreves for både refleksjons- og fluorescensmålinger varierer vanligvis fra 10-60 sekunder.

Etter dette, og ved bruk av samme kateter, vil hulrommet deretter fylles med steril, klinisk kvalitet metylenblå løsning fortynnet 10 ganger fra stamkonsentrasjonen på 10 mg/ml. Volumet som introduseres vil tilpasses til hulromsvolumet, som vi anslår ikke vil overstige 270 ml. I det usannsynlige tilfellet at hele metylenblåttdosen slipper ut i systemisk sirkulasjon, resulterer dette i en helkroppsdose på 3,85 mg/kg for en typisk pasientvekt på 70 kg. Dette er under området der det er rapportert bivirkninger for metylenblått.

Etter et 10-minutters inkubasjonsintervall, vil metylenblå-løsningen aspireres fra hulrommet og skylles to ganger med sterilt saltvann. Optiske målinger vil deretter bli gjentatt, som beskrevet ovenfor. Etter dette vil den optiske sonden tørkes forsiktig av med sterilt gasbind og forsegles i en plastpose for fremtidig desinfeksjon på høyt nivå. Inkludert tiden som kreves for å posisjonere og fange før- og post-MB-målinger, forventes disse optiske målingene å legge til mindre enn fire minutter til den totale prosedyretiden.

Hulrommet vil deretter fylles med steril 1 % intralipidløsning for forsiktig å utvide hulrommet og, gjennom effektiv lysspredning, for å homogenisere lysdosen til veggene i hulrommet.

En steril, FDA-godkjent optisk fiber vil føres frem til det omtrentlige midten av abscesshulen via samme kateter under bildeveiledning. Den proksimale enden av fiberen er koblet til utgangen til et diodelasersystem som sender ut lys ved 665 nm, hvor metylenblått aktiveres optimalt. Laserkraft vil bli levert til hulrommet med en konstant fluenshastighet ved veggen på 10 - 20 milliWatt (mW) cm-2. Lasereffekten som kreves for å oppnå ønsket fluensrate ved veggen vil bli beregnet og dokumentert på skriftlig skjema i prosedyrerommet basert på abscessstørrelsen, med total lasereffekt i området 1-2 W. Diodelasersystemet blir brukt er i stand til å måle optisk effekt, og vil bli brukt til å måle utgangseffekten fra den optiske fiberen direkte før hver pasient behandles. Disse fluenshastighetene er innenfor et passende område for effektiv fotodynamisk terapi, men godt under intensiteten der beskjedne termiske effekter observeres i vev. Umiddelbart etter laserbestråling vil Intralipid-løsningen aspireres og hulrommet skylles igjen med sterilt saltvann.

Fluence-eskalering vil bli oppnådd ved systematisk å øke varigheten av lasereksponering i henhold til et "3 + 3" dose-eskaleringsskjema. Under dette designet vil de tre første pasientene få 5 minutters eksponering av laserlys. Hvis ingen dosebegrensende toksisitet påtreffes, vil eksponeringsvarigheten økes med 5 minutter i neste gruppe på tre pasienter. Hvis en dosebegrensende toksisitet påtreffes, vil neste gruppe pasienter få samme eksponeringsvarighet som den forrige gruppen. Hvis to eller flere dosebegrensende toksisiteter påtreffes, vil eksponeringen deeskaleres med 5 minutter. Denne prosessen vil fortsette til maksimalt antall pasienter er behandlet, eller 6 pasienter behandles med en deeskalert dose. For å unngå overdreven økning i prosedyrevarighet, vil maksimal varighet av lasereksponering være 30 minutter. En dosebegrensende toksisitet er definert som redusert klinisk tilstand, med tegn på ett eller flere av følgende: (i) tegn på fettemboli; (ii) metylenblått unnslipper under prosedyren med tegn på bivirkning; (iii) avbildningsbevis for klinisk signifikant, terapiindusert forstyrrelse av abscessveggen og skade på omkringliggende vev.

Antibiotika som foreskrevet av forsøkspersonens primærteam vil bli administrert før prosedyren og fortsatt etter prosedyren. Disse er valgt for å sikre tilstrekkelig dekning og tar hensyn til forsøkspersonallergier. Slik administrering regnes som standarden for omsorg, og tjener til å redusere frekvensen av sepsis etter prosedyren. Pasienten vil også bli administrert intravenøs antiemetika etter behov før prosedyren for kvalme.

Etter prosedyren og i henhold til rutinemessig behandling, vil en kombinasjon av IV- og PO-antibiotika fortsette for å redusere frekvensen av sepsis etter prosedyren. Antiemetika vil også fortsette etter behov for å redusere symptomer på kvalme og oppkast. Narkotika vil bli foreskrevet og administrert for å kontrollere smertesymptomer.

Hvis forsøkspersonen er innlagt på dreneringstidspunktet, vil han/hun forbli innlagt etter prosedyren. Hvis forsøkspersonen er poliklinisk på dreneringstidspunktet, vil han/hun kun bli innlagt på sykehuset etter prosedyren hvis det er klinisk berettiget. Studielegen eller hans utpekte vil besøke pasienter på sykehus daglig for å vurdere fremgang og AE. Fagets kliniske forløp vil daglig bli diskutert med primært klinisk team. Innlagte forsøkspersoner vil bli utskrevet basert på respons på drenering og klinisk forløp bare hvis kliniske indikatorer (hvite blodlegemer, hjertefrekvens, blodtrykk og temperatur) er stabile. Hvis forsøkspersonen forblir innlagt på sykehus som følge av underliggende helseproblemer som ikke er relatert til studiedeltakelse, vil studielegen eller hans utpekte fortsette daglige besøk gjennom dag 5 etter prosedyren, utskrivning fra sykehus eller til dreneringen er fjernet, avhengig av hva som kommer først. PI vil følge opp med alle ikke-innlagte personer daglig via telefon gjennom 7 dager etter prosedyren.

Alle forsøkspersoner vil bli sett igjen én uke etter prosedyren for å vurdere for videre fremgang, AE og abscessoppløsning. I henhold til avdelingsprotokoller og prosedyrer, hvis abscessen har forsvunnet på dag 7, noe som fremgår av katetereffekt på mindre enn 20 cc daglig og begrenset avbildning av abscesshulen, vil dreneringskateteret bli fjernet. Hvis abscessen vedvarer utover 7 dager til tross for drenering, vil kateteret forbli på plass og bli evaluert igjen på dag 14. Hvis abscessen vedvarer på dag 7 og hvis det er klinisk indisert, kan ytterligere prosedyrer (dvs. gjentatt drenering med et kateter med større diameter) vil bli utført. MB-PDT vil ikke bli gjentatt. Abscessoppløsning vil bli bestemt ved enten ultralyd eller CT-skanning som skissert nedenfor. Bildebehandling på tidspunktet for fjerning av kateter anses som standardbehandling.

Et studiebesøk på dag 7 etter prosedyre er nødvendig for alle fag. Hvis kateteret er igjen på det tidspunktet, vil et nytt besøk være nødvendig på dag 14. Hvis kateteret fjernes på dag 7 og det ikke er noen uløste bivirkninger, avsluttes deltakelsen i studien etter det besøket. Hvis et emne ikke kan returnere som planlagt, vil besøket bli flyttet etter deres bekvemmelighet. Besøkene 7 og om nødvendig 14 dager etter prosedyren er primært for å bestemme tidspunktet for kateterfjerning og er standardbehandling etter perkutan drenering.

Som et minimum vil CBC m/diff og serumkreatinin bli ervervet før prosedyren. Blodkulturer vil bli oppnådd som klinisk indisert, og dreneringskulturer vil bli oppnådd på dag 0. Ytterligere laboratorie- og bildediagnostiske studier vil bli utført som anses som klinisk nødvendig.

Det er svært minimal risiko for systemisk hudlysfølsomhet etter eksponering for metylenblått. Basert på studier av farmakokinetikken til metylenblått, ble det funnet at majoriteten raskt ble omdannet til leukometylenblått, som er fotodynamisk inaktivt. I kliniske studier av MB-PDT med MB administrert intratumoralt, intravesikalt og via gurgling, ble det ikke rapportert om hudlysfølsomhet. Forsøkspersonene vil bli overvåket for tegn på hudlysfølsomhetsreaksjon etter prosedyren. På grunn av den raske omdannelsen av MB til leukometylenblått i systemisk sirkulasjon og mangelen på lysfølsomhet i tidligere studier, vil det ikke tas spesielle forholdsregler for å begrense eksponeringen av personer for lys etter prosedyren.

De 21 forsøkspersonene som er registrert i studien vil bli fulgt inntil alle kliniske funn etter bildeveiledet drenering og MB-PDT er forsvunnet. Hvert individ vil bli evaluert ved hjelp av bildediagnostikk og laboratoriestudier ved planlagte besøk 7 dager etter prosedyren og, om nødvendig, 14 dager etter prosedyren. Det er anslått at denne studien vil ta ca. 2 år å fullføre.