重度のアルコール性肝炎の治療におけるグルココルチコイドとウシ初乳の併用療法の有効性。 (COBS)

重度のアルコール性肝炎は、重大な罹患率および死亡率と関連しています。

診断: (AH) の診断は、以下の基準によって行われます11。

I. 慢性的なアルコール乱用 - 男性で 80 グラム以上、女性で 20 グラム以上。 Ⅱ． 黄疸の持続期間が 3 か月未満 III. 血清ビリルビン >5 mg/dl IV. AST/ALT > 2:1 V. AST < 500 IU/L、ALT < 300 IU/L VI. 好中球性白血球増加症 VII。 アルコール - 非アルコール指数 (ANI) は、過度に飲酒する肥満患者の病因を決定します。 ANI は、体格指数、平均赤血球容積 (MCV)、AST/ALT 比、および性別を使用して、病因がアルコール性脂肪性肝炎か非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) かを判断します。 MCV が高く、AST/ALT 比が 1 を超え、BMI が低く、性別が男性である場合、原因としてアルコールが好まれ、これは ANI スコアの正として反映されます。 負のスコアは、NASH が肝疾患の原因であることを示しています。 ANI 計算機はオンラインで入手できます (http://www.mayoclinic.org/girst/mayomodel10.html) VIII. 尿中のエチルグルクロニド 12 は、過去 3 日間のアルコール摂取を検出する IX. 毛髪中のエチルグルクロニド13は、過去数ヶ月以内のアルコール摂取を検出します X. 血清酵素結合免疫吸着剤エチル グルクロニドは、それぞれ 92% と 91% の感度と特異性を持っています XI.肝生検は、診断が不確かな場合や、SAH の治療のためにコルチコステロイドを投与する場合に役立ちます。 SAHの凝固障害のため、ほとんどの患者で経頸静脈肝生検が行われます。

重症度の評価 Maddrey の判別機能 14 Discriminant Function Index (DFI) は、AH 患者におけるコルチコステロイドの利点を評価するためのプラセボ対照研究で Maddrey と同僚によって最初に記述されました。 元の式は、4.6 x プロトロンビン時間 (PT) (秒) + 血清ビリルビン (mg/dl) でした。 DFIが93以上でプラセボで治療された患者の28日生存率は25%であるのに対し、DFIが93未満の患者の生存率は100%であることが観察されました。 その後、このスコアは 19896 年に修正され、修正判別関数 (MDF) と呼ばれました。 MDF = 4.6 x (患者の PT - コントロール PT) + 血清ビリルビン (mg/dl)。 MDF > 32 の未治療患者の生存率は 68% でした。 American College of Gastroenterology9 は、MDF > 32 および/または脳症 (SAH) の患者をコルチコステロイドで治療することを推奨しています。 プロトロンビン時間は、検査に使用するトロンボプラスチン試薬の感度によって大きく異なります。 これがMDFの欠点です。

MELD スコア15 末期肝疾患 (MELD) スコアのモデルは、肝硬変患者の生存を予測し、肝移植患者の優先順位付けに使用されます。

MELD スコア = (0.957 x 血清クレアチニンの対数 + 0.378 x 血清ビリルビンの対数 + 1.120 x INR の対数 + 0.643) x 10. MELD スコアの利点は、PT の代わりに INR を使用できることです。 INR は、世界中の研究所で同等かつ均一です。 米国肝臓病学会 (AASLD) は、MELD スコアが 20 を超える場合に SAH を予測し、治療開始の基準とすることを推奨しています。 治療の最初の 1 週間で 2 ポイント以上の変化を伴う MELD スコアの連続モニタリングにより、個別に死亡率が予測されました。

GAHS スコア 16 グラスゴー アルコール性肝炎スコア (GAHS) には、年齢、末梢の総白血球数、血清ビリルビン (1 日目および 6 ～ 9 日目)、血中尿素窒素、および PT が含まれます。 これは、MDF よりも 28 日での死亡率を予測するのに適しています。 GAHS スコアが 9 を超える場合、コルチコステロイドで治療しない限り、予後は極めて不良です。 欠点は、国際的な検証の欠如です。

Child - Turcotte - Pugh スコア17 SAH の死亡率を予測するために伝統的に使用されていません。 ただし、生後 3 か月および 6 か月での死亡率を予測するのに役立ちます。

治療 禁酒 これは、急性アルコール性肝炎 (AH) エピソードを生き延びた後の転帰を予測する上で最も重要な要素です。 AH の最初のエピソードから回復した後の再犯の発生率は、10 ～ 70% です。

栄養 経腸栄養は、補助栄養の好ましいモードです。 安価で、腸粘膜の完全性を維持します。 これにより、細菌やエンドトキシンの移動のリスクが低下し、感染やエンドトキシン血症が減少します。 AH の 5 つの RCT から集められたデータは、標準的な食事摂取量と比較して栄養状態が改善されていることを示していますが、生存率は改善されていません.18 薬物療法 コルチコステロイド コルチコステロイド (CS) は、SAH に対して最も広く使用されている治療法です。 6/13 の RCT と 4/6 のメタ分析が、SAH における CS の使用を支持しています。 SAH に CS を使用した 5 つの高品質 RCT からの個々の患者データの最後のメタ分析では、CS は 1 か月で 50% の相対生存利益をもたらすと結論付けました (CS で治療された患者と未治療の患者の生存率は 85% 対 65% でした。 治療に必要な患者数 (NNT) は、死亡者を 1 人減らすために 5 人です。 経口プレドニゾロン 40 mg を毎日、または非経口メチルプレドニゾロン (経口摂取できない患者の場合) 32 mg を毎日 4 週間静脈内投与することが標準療法です。 CS は、次の 4 週間で漸減します。 CS による 7 日間の治療後のリール スコア > 0.45 は、無反応、感染に対する感受性の増加、および生存率の低下を示しています 19。 リリー スコアが 0.45 を超える場合は、CS を停止する必要があります。

ペントキシフィリン ペントキシフィリンはホスホジエステラーゼ阻害剤です。 400mg を 1 日 3 回、28 日間経口投与します。 SAH21 の 101 人の患者を対象とした重要な研究では、50% の生存率の向上と関連していました。 別の研究では、CS20 よりも優れていることがわかりました。 私たちのセンターで 50 人の患者を対象とした最近の研究では 21、4 週間の治療後、ペントキシフィリンで治療された患者とコントロールで治療された患者の死亡率が 20% 対 40% であることがわかりました。 急性腎障害は、PTX群と対照群の70%の患者と比較して、20%の死因でした。 PTX は腎機能と肝機能の回復を誘導し、生存率を高める傾向があります。 ただし、5 つの RCT のメタ分析では、PTX22 の利点は示されませんでした。 主な副作用には、嘔吐、下痢、腹痛、頭痛、発疹などがあります。

N-アセチルシステイン N-アセチルシステインのチオール基はフリーラジカルのレベルを下げることができるため、N-アセチルシステインは急性アルコール性肝炎の治療における抗酸化剤として価値があります. N-アセチルシステインの投与は、肝細胞のグルタチオンストックを再構成する可能性があります.

現在、N-アセチルシステインはアセトアミノフェン誘発性肝炎の治療に使用されています。 静脈内 (I.V.) アセチルシステインは、グルタチオンのレベルを増加させる能力があるため、アセトアミノフェンの過剰摂取に対する解毒剤として最もよく使用されます。ただし、アセトアミノフェン非誘発性急性肝不全 (NAI-ALF) や重度のアルコール性肝炎の治療、造影剤腎症 (CIN) の予防にも使用されます。 i.v。およびアセチルシステインの経口製剤は、これらの適応症について評価されています。 形。 I.V.アセチルシステインは、肝臓への酸素化を改善するためにNAI-ALFの治療に使用されます. 重度の急性アルコール性肝炎患者を対象に、糖質コルチコイドと N-アセチルシステインの有効性を糖質コルチコイド単独と比較して評価する試験. しかし、2 つのグループで 6 か月の生存率に違いはありませんでした。

ウシの初乳 ヒトの初乳 (HC) は、出生後に最初に産生される乳であり、特に免疫グロブリン (Ig)、抗菌ペプチド (ラクトフェリンおよびラクト ペルオキシダーゼ)、および栄養、成長、発達に重要な成長因子を含むその他の生物活性分子が豊富です。新生児や受動免疫にも。 ウシの初乳 (BC) は、分娩後の最初の 2 日間にウシによって生成されます。 この「初期の」牛乳は、「成熟した」牛乳とは実質的に異なる栄養プロファイルと免疫学的組成を持っています. タンパク質、炭水化物、オリゴ糖、脂肪、ビタミンやミネラルなどの微量栄養素などの多量栄養素、成長因子、抗菌化合物、免疫調節成分など、成熟した牛乳には存在しないか、実質的に低濃度で存在します.24,25 歴史的に、初乳はインドだけでなく海外でも何千年もの間、さまざまな病気に使用されてきました. インドのアーユルヴェーダ医師は、牛が最初に家畜化されて以来、薬用と精神的な目的の両方で牛の初乳を使用してきました. 18世紀後半までに、西洋医学は初乳に興味を持ち、その潜在的な健康上の利点について研究し始めました. その結果、免疫系の強化を含む多くの症状に対して処方されました。 興味深いことに、20世紀にペニシリンやその他の人工抗生物質が開発されるまで、初乳は細菌感染と戦うために一般的に使用されていました. 20世紀初頭、出生後最初に作られる母乳の抗体レベルは、72時間後に作られる母乳に見られるレベルよりもはるかに高いことが注目されました. 現在、初乳を使用することの安全性と有効性を文書化した 2000 以上の科学記事が公開されています. この一見完璧な食べ物は、種に固有ではないことが示されています 26. 2005 年には、組織の修復と免疫力の強化に安全で効果的であることが報告されました.27 栄養補助食品としてのウシ初乳の使用は、過去数十年にわたって大幅に増加しています. ウシの初乳は、乳牛から分娩してから最初の数時間以内に収穫されます. 牛の群れは、抗体、殺虫剤、駆虫剤にさらされることなく、衛生状態が良好な状態で厳重に管理されています。 それらはFDAの基準に従って監視されています。 24 時間以内に採取された初乳には最大の物質が含まれていますが、その量は少なく、後で採取された初乳はより多く含まれていますが、免疫グロブリンは少なくなります.27 初乳には、インスリン様成長因子 (IGF-I および IGF-II) や成長ホルモン (GH) など、除脂肪筋肉の構築を助ける成長因子が含まれています。 初乳に自然に含まれる IGF-I は、それ自体で筋肉の成長を促進できる唯一の天然ホルモンです。 ヒトとウシのIGFは同じですが、ウシの初乳は実際にはヒトの初乳よりも高濃度のIGF-Iを含んでいます. この事実は、ウシの初乳をボディビルダー、アスリート、および筋肉量を増やそうとする他の人にとって魅力的なものにします. フィンランドで実施された研究によると、IGF-1 はタンパク質合成を誘導し、脂肪 (脂肪) 組織の対応する上昇なしに除脂肪筋肉量の増加をもたらします。 初乳の成長因子は「燃料利用を炭水化物から脂肪にシフトします。 これは、体がより多くの脂肪を燃焼することを意味します.28 ウシにはガストリンのようなホルモン因子があり、胃の粘膜成長の栄養因子としての役割を果たします。 GLP-2 は腸内で一般的な栄養応答を示しています。

初乳に含まれるペプチド成長因子は、粘膜の質量と完全性の維持に影響を与える可能性があります。 EGF は細胞の感染促進を刺激し、陰窩分裂にも影響を与えます。

ヒトの初乳は、ウシの初乳と比較して、成長因子の濃度が高くなっています。 下の表と図は、HC と BC の栄養成分、免疫学的因子、成長因子の違いを示しています (表 1、2、3)。

BC は Ig、成長因子、およびラクトフェリンの豊富な供給源と考えられていますが、現在、実際の成分または成分の量に関して BC 栄養補助食品を定義する特定の基準は存在しません。 次の成分は、一般的に牛の初乳に含まれています。ビタミン;ミネラル; Ig (IgG、IgM、および IgA - 分泌型を含む);インターロイキン 1 ベータ (IL-1β)、インターロイキン 6 (IL-6)、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α)、およびインターフェロン ガンマ (INF-γ) を含むサイトカイン。インスリン様成長因子 (IGF) I および II、トランスフォーミング成長因子ベータ (TGF-β)、および上皮成長因子を含む成長因子。ラクトペルオキシダーゼ;そしてラクトフェリン。 牛の健康状態、従った給餌方法、収集期間、および特定のメーカーが利用する加工/濃縮方法に応じて、特定の多量栄養素および微量栄養素、Ig、サイトカイン、成長因子、およびその他の化合物の実際の範囲と量は異なる場合があります。かなり。

BC には比較的多量の Ig が含まれています。 通常、Ig は一般的に、特に IgG は BC のタンパク質含有量への最大の寄与を構成し、ラクトアルブミンとカゼインの寄与はより少なくなります。 初乳中の脂肪、タンパク質、および乳糖の平均パーセンテージは、それぞれ 6.7、14.9、および 2.5 でした。 他の報告では、IgG1 (52-87 g/L)、IgG2 (1.6-2.1 g/L)、IgM (3.7-6.1 g/L)、および IgA (3.2-6.2 g) の範囲で、ウシ乳腺分泌物からの Ig 濃度を推定しています。 /L).35 原則として、分娩後 24 時間以上に収集された BC では Ig 寄与が大幅に減少し、それに比例してラクトアルブミンとカゼインの量が増加します。

表：分娩後10時間の免疫グロブリン組成

成分 濃度 (g/L) IgG 30.4 IgA 3.5 IgM 9.6

詳細な研究計画 (材料と方法) 研究のデザインと設定 25 人の患者がこのパイロット研究に登録されます。 この研究は、ルディアナのダヤナンド医科大学および病院の消化器科に入院した重度のアルコール性肝炎の患者に対して実施されます。 治験に登録するために、患者/患者の最も近い親戚からインフォームドコンセントを取得する必要があります。

調査対象母集団

包含基準:

1. 重度のアルコール性肝炎 (mDF > 32) 2. 年齢 18-65 歳 3. DF>32 4. 研究への参加から 6 週間以内に積極的にアルコールを摂取している 除外基準

1. インフォームドコンセントが得られない
2. 活動性感染症または敗血症
3. 肝疾患のその他の付随する原因：ウイルス性肝炎、自己免疫性肝疾患、代謝性肝疾患、血管性肝疾患
4. HIV陽性
5. 牛乳アレルギーまたは重度の乳糖不耐症
6. 活発な消化管出血
7. -クレアチニン> 1.5 mg / dLによる無作為化時の急性腎障害
8. -急性膵炎または胆道閉塞の証拠
9. 妊娠中または授乳中の被験者
10. 重大な全身性心肺疾患
11. -無作為化の12時間前に昇圧剤または強心薬の使用を必要とする患者
12. -1週間を超えるコルチコステロイド使用による研究登録から1か月以内のアルコール性肝炎の治療。
13. -研究に入る30日以内に治験薬またはデバイスを受け取った患者。

研究方法 患者の登録、適格性の評価、およびインフォームド コンセントの取得は、研究者の 1 人 (S.S. Sidhu、O. Goyal) によって実施されます。

SAHの治療:

1. 経腸栄養: タンパク質 1.0-1.5 gm/kg/日、エネルギー (kcal) 30-40/kg/日、炭水化物 67-80%、脂肪 20-33%。

2. プロトコルに従ってステロイドを投与した。 メチルプレドニゾロンの初期用量（40 mg/日）を 1 か月間投与し、1 か月間（<40 mg/日）に漸減しました。

   7 日後に Lilli スコアが 0.45 を超える場合、GC は中止され、患者は肝移植のカウンセリングを受けます。

3. 経口BC（200ml（20g/日）TDS×8週間。

臨床検査 生化学検査 ヘモグラム、血糖、肝機能検査、プロトロンビン時間、血清電解質、血中尿素および血清クレアチニンは、ベースライン時、治療の 2 日目および 7 日目、または必要に応じてそれ以前に行われます。 AFPとリパーゼは入院時に行われます。

微生物検査:

ベースラインで、腹水のあるすべての患者に診断用の腹腔穿刺を行い、自然細菌性腹膜炎を診断します。 自然細菌性腹膜炎と診断された患者では、7 日目に繰り返し細胞計数 (合計および分画) を行うものとします。 入院時に血液培養、尿培養、換気患者の好気性および嫌気性細菌、真菌の気管内チューブからの吸引物の培養を行う必要があります。 胸部レントゲンも撮られます。

病因評価のための検査:

重大なアルコール摂取歴がある場合、肝硬変の病因はアルコールと見なされます (女性で 20 ～ 40 gm/日、男性で 60 ～ 80 gm/日、10 年以上)。 各患者は、第3世代の市販のELISAを使用して、B型肝炎表面抗原（HbsAg）および抗C型肝炎（HCV）抗体について検査されます。 指示があれば、自己免疫性肝炎は、抗核抗体、抗平滑筋抗体、および抗 LKM を使用して診断されます。血清鉄、TIBC、フェリチン、トランスフェリン飽和を使用したヘモクロマトーシス。 各患者は、腹部超音波検査を受けるものとします。 必要に応じて上部消化管内視鏡検査を行います。

結果の測定とエンドポイント

一次結果測定

(a) 2 か月での mDf の変化

二次結果の測定

1. 1ヶ月生存
2. 2ヶ月生存

調査のエンドポイント

1. 肝臓関連死
2. その他の原因による死亡
3. 副作用による中止
4. 退院

有害事象のモニタリング:

有害事象は、発症時間、期間、重症度、および試験薬との関係を特定して記録されます。

忍容性 治験薬の忍​​容性は、ベースライン時および治療終了時の全血球数、肝機能検査および腎機能検査の比較によって評価されます。

フォローアップ すべての患者は、回復するまでフォローアップされます。

統計分析：

データは、量的変数の平均値 + SD および質的変数のパーセンテージとして表示されます。 グループ内の mDf スコアとリール スコアの変化は、分散分析によって評価されます。 <0.05 の P 値は、統計的に有意と見なされます。