Effektiviteten af ​​kombinationsterapi af glukokortikoider og bovin colostrum i behandling af svær alkoholisk hepatitis. (COBS)

Alvorlig alkoholisk hepatitis er forbundet med betydelig morbiditet og dødelighed.

Diagnose: Diagnosen (AH) stilles ud fra følgende kriterier11

I. Kronisk aktivt alkoholmisbrug - > 80 gram hos mænd og > 20 gram hos kvinder. II. Varighed af gulsot < 3 måneder III. Serumbilirubin >5 mg/dl IV. AST/ALT > 2:1 V. AST <500 IU/L, ALT <300 IU/L VI. Neutrofil leukocytose VII. Alkohol - ikke - alkohol indeks (ANI) bestemmer ætiologien hos en overvægtig patient, der drikker for meget. ANI bruger kropsmasseindeks, middel korpuskulært volumen (MCV), AST/ALT-forhold og køn til at bestemme, om ætiologien er alkoholisk steatohepatitis eller ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH). Et højt MCV, AST/ALT-forhold > 1, lavt BMI og mandligt køn favoriserer alkohol som ætiologi, og dette afspejles som en positiv ANI-score. En negativ score implicerer NASH som årsag til leversygdom. ANI-beregneren er tilgængelig online (http://www.mayoclinic.org/girst/mayomodel10.html) VIII. Ethylglucuronid i urin12 registrerer alkoholindtag inden for de sidste 3 dage IX. Ethylglucuronid i hår13 registrerer indtag af alkohol inden for de sidste par måneder X. Serum Enzyme-linked immunosorbent Ethyl Glucuronide har en sensitivitet og specificitet på henholdsvis 92% og 91% XI. Leverbiopsi er nyttig, når diagnosen er usikker, og når der skal gives kortikosteroider til behandling af SAH. En transjugulær leverbiopsi udføres hos de fleste patienter på grund af koagulopatien i SAH.

Vurdering af sværhedsgrad Maddreys diskriminerende funktion14 Discriminant Function Index (DFI) blev oprindeligt beskrevet af Maddrey og kolleger i et placebokontrolleret studie for at vurdere fordelene ved kortikosteroider hos patienter med AH. Den oprindelige formel var 4,6 x protrombintid (PT) (sekunder) + serumbilirubin (mg/dl). Det blev observeret, at patienter med en DFI >93 og behandlet med placebo havde en 28 dages overlevelse på 25 %, hvorimod dem med en DFI < 93 havde en 100 % overlevelse. Efterfølgende blev dette partitur ændret i 19896 og kaldt Modified Discriminant Function (MDF). MDF = 4,6 x (Patientens PT - Kontrol PT) + serum bilirubin (mg/dl). Ubehandlede patienter med MDF >32 havde en overlevelse på 68 %. American College of Gastroenterology9 anbefaler, at patienter med MDF > 32 og/eller Encephalopati (SAH) behandles med kortikosteroider. Protrombintiden varierer meget afhængigt af følsomheden af ​​det tromboplastinreagens, der anvendes til testen. Dette er ulempen ved MDF.

MELD-score15 Modellen for slutstadie leversygdom (MELD)-score forudsiger overlevelse hos patienter med cirrhose og bruges til at prioritere patienter til levertransplantation.

MELD-score = (0,957 x log serum kreatinin + 0,378 x log serum bilirubin + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. Fordelen ved MELD-score er brugen af ​​INR i stedet for PT. INR er sammenligneligt og ensartet på tværs af laboratorier verden over. American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) anbefaler, at en MELD-score >20 forudsiger SAH og bør være kriteriet for påbegyndelse af behandling. Seriel monitorering af MELD-score med en ændring på 2 eller flere point i løbet af den første uge på behandling har uafhængigt forudsagt dødelighed.

GAHS-score16 Glasgow Alcoholic Hepatitis Score (GAHS) inkluderer alder, perifert totalt leukocyttal, serumbilirubin (på dag 1 og 6-9), urinstof i blodet og PT. Det er en bedre forudsigelse af dødelighed ved 28 dage end MDF. GAHS-score > 9 har en ekstremt dårlig prognose, medmindre den behandles med kortikosteroider. Ulempen er manglende international validering.

Child - Turcotte - Pugh score17 Det bruges ikke traditionelt til at forudsige dødelighed af SAH. Det hjælper dog at forudsige dødelighed ved 3 og 6 måneder.

Behandling Afholdenhed fra alkohol Dette er den vigtigste faktor til at forudsige resultatet efter at have overlevet episoden med akut alkoholisk hepatitis (AH). Incidensen af ​​recidiv efter bedring fra den første episode af AH varierer fra 10 - 70 %.

Ernæring Enteral ernæring er den foretrukne tilstand for supplerende ernæring. Det er billigt, bevarer tarmens slimhindeintegritet. Dette mindsker igen risikoen for bakterie- og endotoksintranslokation, hvilket resulterer i færre infektioner og endotoksæmi. Poolede data fra 5 RCT'er af AH har vist forbedret ernæringsstatus sammenlignet med standard diætindtag, men uden at forbedre overlevelsesraterne.18 Farmakoterapi Kortikosteroider Kortikosteroider (CS) er den mest udbredte behandling for SAH. 6/13 RCT'er og 4/6 meta-analyser har understøttet brugen af ​​CS i SAH. Den sidste metaanalyse af individuelle patientdata fra 5 højkvalitets RCT'er, der anvender CS til SAH, konkluderede, at CS giver en relativ overlevelsesfordel på 50 % efter 1 måned (85 % versus 65 % overlevelse blandt dem behandlet med CS versus ubehandlede patienter. Antallet af patienter, der skal behandles (NNT) er 5 for at reducere et dødsfald. Oral Prednisolon 40 mg daglig eller parenteral methylprednisolon (til patienter, der ikke kan tage oralt) 32 mg intravenøst ​​dagligt i 4 uger er standardbehandlingen. CS nedtrappes i løbet af de næste 4 uger. En Lille-score på >0,45 efter 7 dages behandling med CS er en indikation af manglende respons, øget modtagelighed for infektioner og nedsat overlevelse19. CS bør stoppes, hvis lilli-score er >0,45.

Pentoxifyllin Pentoxifyllin er en fosfodiesterasehæmmer. Det gives oralt i en dosis på 400 mg tre gange dagligt i 28 dage. I et pivotalt studie med 101 patienter med SAH21 var det forbundet med en overlevelsesfordel på 50 %. I en anden undersøgelse viste det sig at være overlegen i forhold til CS20. I et nyligt studie, der involverede 50 patienter i vores center21, fandt vi, at 20 % mod 40 % dødelighed hos patienter behandlet med Pentoxifylline versus kontroller efter 4 ugers behandling. Akut nyreskade var dødsårsagen hos 20 % sammenlignet med 70 % patienter i PTX-gruppen versus kontroller. PTX inducerer genopretning af nyre- og leverfunktioner med en tendens til øget overlevelse. En metanalyse af 5 RCT viste imidlertid ikke nogen fordel med PTX22. De største bivirkninger omfatter opkastning, diarré, mavesmerter, hovedpine og hududslæt.

N-acetylcytein N-acetylcystein kan have værdi som antioxidant i behandlingen af ​​akut alkoholisk hepatitis, fordi thiolgruppen i N-acetylcystein er i stand til at reducere niveauet af frie radikaler. Administration af N-acetylcystein kan rekonstituere glutathionlagrene i hepatocytterne.

På nuværende tidspunkt anvendes N-acetylcystein til behandling af acetaminophen-induceret hepatitis. Intravenøs (I.V.) acetylcystein bruges oftest som en modgift mod acetaminophen overdosis på grund af dets evne til at øge niveauerne af glutathion; det bruges dog også til at behandle ikke-acetaminophen-induceret akut leversvigt (NAI-ALF) og svær alkoholisk hepatitis og til at forhindre kontrast-induceret nefropati (CIN). Selvom i.v. og orale formuleringer af acetylcystein er blevet evalueret for disse indikationer, har de fleste undersøgelser undersøgt i.v. form. I.V. acetylcystein bruges til behandling af NAI-ALF for at forbedre iltningen til leveren. Et forsøg for at evaluere effektiviteten af ​​glukokortikoider plus N-acetylcystein sammenlignet med glukokortikoider alene hos patienter med svær akut alkoholisk hepatitis.23 rapporterede forbedret en måneds overlevelse i den kombinerede behandlingsgruppe. Imidlertid var 6 måneders overlevelse ikke forskellig i de to grupper.

Bovin colostrum Human colostrum (HC) er den første mælk, der produceres efter fødslen og er særligt rig på immunoglobulin (Ig), antimikrobielle peptider (lactoferrin og lacto peroxidase) og andre bioaktive molekyler, herunder vækstfaktorer, som er vigtige for ernæring, vækst og udvikling af nyfødte spædbørn og også for passiv immunitet. Bovin colostrum (BC) produceres af køerne i løbet af de første 2 dage efter fødslen. Denne "tidlige" mælk har en næringsprofil og immunologisk sammensætning, der er væsentligt forskellig fra "moden" mælk. Det indeholder makronæringsstoffer som proteiner, kulhydrater, oligosaccharider, fedtstoffer og mikronæringsstoffer som vitaminer og mineraler, også vækstfaktorer, antimikrobielle forbindelser og immunregulerende bestanddele, der enten ikke er til stede i moden mælk eller findes væsentligt i lavere koncentration.24,25 Historisk har colostrum været brugt til forskellige sygdomme i Indien såvel som i udlandet i tusinder af år. Ayurvediske læger i Indien har brugt kvægmælk til både medicinske og åndelige formål, siden køerne først blev tæmmet. I slutningen af ​​det 18. århundrede begyndte vestlig medicin at interessere sig for råmælk og studere det for dets potentielle sundhedsmæssige fordele. Som følge heraf blev det ordineret til mange tilstande, herunder forbedring af immunsystemet. Interessant nok, indtil udviklingen af ​​penicillin og andre kunstige antibiotika i det 20. århundrede, blev colostrum almindeligvis brugt til at bekæmpe bakterielle infektioner. I begyndelsen af ​​det 20. århundrede blev det bemærket, at antistofniveauerne i den første mælk produceret efter fødslen var meget højere end niveauerne fundet i mælken, der blev produceret 72 timer senere. Der er nu over 2000 publicerede videnskabelige artikler, der dokumenterer sikkerheden og effektiviteten ved at bruge råmælk. Denne tilsyneladende perfekte mad har vist sig at være ikke-artsspecifik26. I 2005 blev det rapporteret, at det er sikkert og effektivt til reparation af væv samt til at styrke immuniteten.27 Brugen af ​​råmælk fra kvæg som kosttilskud er steget betydeligt i løbet af de seneste årtier. Bovin råmælk høstes inden for de første par timer efter kælvning fra malkedyr. Besætningerne af køer holdes under nøje opsyn i god hygiejnetilstand uden eksponering for antistoffer, pesticider og anithelmintikum. De overvåges i henhold til FDA-kriterier. Den råmælk, der opsamles inden for 24 timer, indeholder maksimale stoffer, men mindre i mængder, råmælk opsamlet senere vil være mere, men indeholde færre immunglobiner.27 Råmælk indeholder de vækstfaktorer, der hjælper med at opbygge magre muskler, herunder insulinlignende vækstfaktorer (IGF-I & IGF-II) og væksthormon (GH). IGF-I, som findes naturligt i råmælk, er det eneste naturlige hormon, der i sig selv kan fremme muskelvækst. IGF'erne i mennesker og køer er identiske, men bovin colostrum indeholder faktisk en større koncentration af IGF-I end human colostrum. Denne kendsgerning gør bovin råmælk attraktiv for bodybuildere, atleter og andre, der søger at få muskelmasse. Ifølge en undersøgelse udført i Finland inducerer IGF-1 proteinsyntese, hvilket fører til en stigning i muskelmasse uden en tilsvarende stigning i fedtvæv (fedtvæv). Vækstfaktorerne i råmælk "skifter brændstofudnyttelsen fra kulhydrat til fedt. Det betyder, at kroppen vil forbrænde mere fedt, herunder fedt fremstillet af kulhydrater og proteiner, der indtages, hvilket producerer brændstof mere effektivt.28 Kvæg har hormonfaktor som gastrin, der spiller en rolle som en trofisk faktor for slimhindevækst i maven. GLP-2 har vist en generel trofisk respons med i tarmen.

Peptidvækstfaktorer i råmælk kan påvirke vedligeholdelsen af ​​slimhindemasse og integritet. EGF stimulerer celleproinfektion og påvirker også kryptfission.

Human colostrum har højere koncentration af vækstfaktorer sammenlignet med bovin colostrum. Tabellerne og figuren nedenfor viser, hvordan HC og BC adskiller sig i deres næringsstofindhold, immunologiske faktorer og vækstfaktorer (tabel 1, 2,3)

Mens BC betragtes som en rig kilde til Ig, vækstfaktorer og lactoferrin, eksisterer der i øjeblikket ingen specifikke standarder, der definerer BC-kosttilskud med hensyn til faktiske bestanddele eller mængder af bestanddele. Følgende bestanddele er generelt til stede i kvægkolostrum: makronæringsstoffer; vitaminer; mineraler; Ig (IgG, IgM og IgA - inklusive den sekretoriske form); cytokiner, herunder interleukin-1beta (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), tumornekrosefaktor-alfa (TNF-a) og interferon-gamma (INF-y); vækstfaktorer, herunder insulinlignende vækstfaktor (IGF) I og II, transformerende vækstfaktor-beta (TGF-β) og epidermal vækstfaktor; lactoperoxidase; og lactoferrin. Afhængigt af køernes sundhed, fodringspraksis, indsamlingsperioden og den forarbejdning/koncentreringspraksis, der anvendes af specifikke producenter, kan det faktiske udvalg og mængderne af specifikke makro- og mikronæringsstoffer, Ig, cytokiner, vækstfaktorer og andre forbindelser variere betydeligt.

BC indeholder relativt høje mængder af Ig. Typisk udgør Ig generelt, og IgG specifikt, det største bidrag til proteinindholdet i BC, hvor lactalbumin og kasein bidrager med mindre mængder. Gennemsnitlige procenter af fedt, protein og laktose i råmælk var henholdsvis 6,7, 14,9 og 2,5. Andre rapporter har estimeret Ig-koncentrationer fra bovint brystsekret med intervaller for IgG1 (52-87 g/L), IgG2 (1,6-2,1 g/L), IgM (3,7-6,1 g/L) og IgA (3,2-6,2 g) /L).35 Som regel vil Ig-bidraget falde væsentligt i enhver BC indsamlet mere end 24 timer efter fødslen, og mængden af ​​lactalbumin og kasein vil stige forholdsmæssigt.

Tabel: Immunoglobulinsammensætning i løbet af de første 10 timer efter fødslen

Bestanddele Koncentration (g/L) IgG 30,4 IgA 3,5 IgM 9,6

Detaljeret forskningsplan (materialer og metoder) Studiedesign og rammer Femogtyve patienter vil blive tilmeldt denne pilotundersøgelse. Undersøgelsen vil blive udført på patienter med svær alkoholisk hepatitis indlagt i Gastroenterologisk afdeling, Dayanand Medical College og Hospital, Ludhiana. Informeret samtykke skal tages fra patienten/nærmeste pårørende til patienten til optagelse i forsøget.

Studiepopulation

Inklusionskriterier:

1. Svær alkoholisk hepatitis (mDF > 32) 2. Alder 18-65 år 3. DF>32 4. Aktivt indtagelse af alkohol inden for 6 uger efter optagelse i undersøgelsen Eksklusionskriterier

1. Manglende indhentning af informeret samtykke
2. Aktiv infektion eller sepsis
3. Andre samtidige årsager til leversygdom: viral hepatitis, autoimmun leversygdom, metabolisk leversygdom, vaskulær leversygdom
4. HIV-positiv
5. Komælksallergi eller svær laktoseintolerans
6. Aktiv gastrointestinal blødning
7. Akut nyreskade på tidspunktet for randomisering med kreatinin > 1,5 mg/dL
8. Tegn på akut pancreatitis eller galdevejsobstruktion
9. Forsøgspersoner, der er gravide eller ammende
10. Betydelig systemisk kardiopulmonal sygdom
11. Patienter, der har behov for brug af vasopressorer eller inotropisk støtte inden for 12 timer før randomisering
12. Behandling for alkoholisk hepatitis inden for 1 måned efter studiestart med kortikosteroidbrug > 1 uge.
13. Enhver patient, der har modtaget ethvert forsøgslægemiddel eller udstyr inden for 30 dage, der går ind i undersøgelsen.

Undersøgelsesmetoder Indskrivning af patienter, vurdering af berettigelse og opnåelse af informeret samtykke vil blive udført af en af ​​efterforskerne (S.S. Sidhu, O. Goyal) undersøgelsesintervention

Behandling for SAH:

1. Enteral ernæring: Protein 1,0-1,5 gm/kg/dag, energi (kcal) 30-40/kg/dag, kulhydrat 67-80%, Fedt 20-33%.

2. Steroider blev administreret i overensstemmelse med protokol. Den indledende dosis af methylprednisolon (40 mg/dag) i en måned blev nedtrappet til (<40 mg/dag) i en måned.

   Hvis Lilli scorer > 0,45 efter 7 dage, vil GC blive stoppet, og patienter vil blive vejledt til levertransplantation.

3. Oral BC (200 ml (20 gram/dag) TDS × 8 uger.

Laboratorietest Biokemiske tests Hæmogram, blodsukker, leverfunktionstests, protrombintid, serumelektrolytter, urinstof i blodet og serumkreatinin vil blive udført ved baseline og på 2. og 7. behandlingsdag eller tidligere, hvis det er indiceret. AFP og Lipase vil blive udført ved indlæggelsen.

Mikrobiologiske tests:

En diagnostisk paracentese vil blive udført hos alle patienter med ascites ved baseline for at diagnosticere spontan bakteriel peritonitis. En gentagen celletælling (total og differentiel) skal udføres på dag 7 hos patienter diagnosticeret med spontan bakteriel peritonitis. Bloddyrkning, urinkultur, kulturer af aspirater fra endotracheale rør hos ventilerede patienter for aerobe og anerobe bakterier samt svampe skal udføres på ved indlæggelsen. Der skal også tages røntgenbillede af thorax.

Tests til ætiologisk evaluering:

Ætiologi af skrumpelever vil blive taget som alkohol, hvis der er en historie med betydelig alkoholindtagelse (20-40 g/dag for kvinder og 60-80 g/dag for mænd i 10 år eller mere). Hver patient vil blive testet for hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) og anti-hepatitis C (HCV) antistof ved hjælp af en tredje generations kommerciel ELISA. Hvor end det er indiceret, vil autoimmun hepatitis blive diagnosticeret ved hjælp af antinukleært antistof, anti-glatmuskel-antistof og anti-LKM; og hæmokromatose ved anvendelse af serumjern, TIBC, ferritin og transferrinmætning. Hver patient skal have en abdominal ultralyd. Endoskopi af øvre gastrointestinal vil blive udført, hvis indiceret.

Resultatmål og endepunkter

Primært resultatmål

(a) Ændring i mDf efter 2 måneder

Sekundære resultatmål

1. Overlevelse efter 1 måned
2. Overlevelse efter 2 måneder

Undersøgelses endepunkter

1. Leverrelateret død
2. Død på grund af andre årsager
3. Seponering på grund af bivirkninger
4. Udskrivelse fra hospital

Overvågning for uønskede hændelser:

Enhver uønsket hændelse vil blive registreret med angivelse af tidspunktet for debut, varigheden, sværhedsgraden og forholdet til testmedicinen.

Tolerabilitet Tolerabiliteten af ​​undersøgelseslægemidlet vil blive vurderet ved sammenligning af det fulde antal blodlegemer, leverfunktionstests og nyrefunktionstests ved baseline og ved behandlingens afslutning.

Opfølgning Alle patienter vil blive fulgt op indtil bedring.

Statistisk analyse:

Data vil være til stede som middel+ SD for kvantitative variable og procent for kvalitative variable. Ændringen i mDf-scoren og Lille-scoren med i gruppen vil blive vurderet ved variansanalyse. En P-værdi på <0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.