Wirksamkeit der Kombinationstherapie von Glukokortikoiden und Rinderkolostrum bei der Behandlung von schwerer alkoholischer Hepatitis. (COBS)

Schwere alkoholische Hepatitis ist mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden.

Diagnose: Die Diagnose von (AH) wird anhand der folgenden Kriterien gestellt11

I. Chronischer aktiver Alkoholmissbrauch - > 80 Gramm bei Männern und > 20 Gramm bei Frauen. II. Dauer der Gelbsucht < 3 Monate III. Serumbilirubin >5 mg/dl i.v. AST/ALT > 2:1 V. AST < 500 IE/l, ALT < 300 IE/l VI. Neutrophile Leukozytose VII. Der Alkohol-Nicht-Alkohol-Index (ANI) bestimmt die Ätiologie bei einem übergewichtigen Patienten, der übermäßig trinkt. Der ANI verwendet den Body-Mass-Index, das mittlere korpuskuläre Volumen (MCV), das AST/ALT-Verhältnis und das Geschlecht, um zu bestimmen, ob die Ätiologie eine alkoholische Steatohepatitis oder eine nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) ist. Ein hoher MCV, ein AST/ALT-Verhältnis > 1, ein niedriger BMI und männliches Geschlecht sprechen für Alkohol als Ätiologie, was sich in einem positiven ANI-Score widerspiegelt. Ein negativer Score weist auf NASH als Ursache einer Lebererkrankung hin. Der ANI-Rechner ist online verfügbar (http://www.mayoclinic.org/girst/mayomodel10.html) VIII. Ethylglucuronid im Urin12 weist Alkoholkonsum innerhalb der letzten 3 Tage nach IX. Ethylglucuronid im Haar13 weist Alkoholkonsum innerhalb der letzten Monate nach X. Serum Enzyme linked immunosorbent Ethylglucuronide hat eine Sensitivität und Spezifität von 92 % bzw. 91 % XI. Eine Leberbiopsie ist nützlich, wenn die Diagnose unsicher ist und wenn Kortikosteroide zur Behandlung von SAB verabreicht werden sollen. Aufgrund der Koagulopathie bei SAB wird bei den meisten Patienten eine transjuguläre Leberbiopsie durchgeführt.

Bewertung des Schweregrades Diskriminanzfunktion von Maddrey14 Der Diskriminanzfunktionsindex (DFI) wurde ursprünglich von Maddrey und Kollegen in einer Placebo-kontrollierten Studie beschrieben, um den Nutzen von Kortikosteroiden bei Patienten mit AH zu bewerten. Die ursprüngliche Formel war 4,6 x Prothrombinzeit (PT) (Sekunden) + Serumbilirubin (mg/dl). Es wurde beobachtet, dass Patienten mit einem DFI > 93, die mit Placebo behandelt wurden, eine 28-Tage-Überlebensrate von 25 % hatten, während Patienten mit einem DFI < 93 eine Überlebensrate von 100 % hatten. Anschließend wurde dieser Score 19896 modifiziert und Modified Discriminant Function (MDF) genannt. MDF = 4,6 x (PT des Patienten – Kontroll-PT) + Serumbilirubin (mg/dl). Unbehandelte Patienten mit MDF >32 hatten eine Überlebensrate von 68 %. Das American College of Gastroenterology9 empfiehlt, dass Patienten mit MDF > 32 und/oder Enzephalopathie (SAH) mit Kortikosteroiden behandelt werden. Die Prothrombinzeit variiert stark in Abhängigkeit von der Empfindlichkeit des für den Test verwendeten Thromboplastin-Reagenz. Das ist der Nachteil von MDF.

MELD-Score15 Das Model for End Stage Liver Disease (MELD)-Score prognostiziert das Überleben von Patienten mit Zirrhose und wird verwendet, um Patienten für eine Lebertransplantation zu priorisieren.

MELD-Score = (0,957 x log Serumkreatinin + 0,378 x log Serumbilirubin + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. Der Vorteil des MELD-Scores ist die Verwendung von INR anstelle von PT. Die INR ist vergleichbar und einheitlich für Labore weltweit. Die American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) empfiehlt, dass ein MELD-Score >20 eine SAB vorhersagt und das Kriterium für die Einleitung einer Behandlung sein sollte. Eine fortlaufende Überwachung des MELD-Scores mit einer Änderung von 2 oder mehr Punkten in der ersten Behandlungswoche hat eine unabhängige Vorhersage der Mortalität ergeben.

GAHS-Score16 Der Glasgow Alcoholic Hepatitis Score (GAHS) umfasst das Alter, die periphere Gesamtleukozytenzahl, das Serum-Bilirubin (an den Tagen 1 und 6-9), Blut-Harnstoff-Stickstoff und PT. Es ist ein besserer Prädiktor für die Mortalität nach 28 Tagen als MDF. Ein GAHS-Score > 9 hat eine extrem schlechte Prognose, wenn er nicht mit Kortikosteroiden behandelt wird. Der Nachteil ist die fehlende internationale Validierung.

Kind – Turcotte – Pugh-Score17 Er wird traditionell nicht zur Vorhersage der Sterblichkeit bei SAH verwendet. Es hilft jedoch, die Sterblichkeit nach 3 und 6 Monaten vorherzusagen.

Behandlung Abstinenz von Alkohol Dies ist der wichtigste Faktor für die Vorhersage des Ergebnisses nach überstandener akuter alkoholischer Hepatitis (AH). Die Rückfallhäufigkeit nach Genesung von der ersten AH-Episode variiert zwischen 10 und 70 %.

Ernährung Die enterale Ernährung ist die bevorzugte Form der ergänzenden Ernährung. Es ist billig und erhält die Integrität der Darmschleimhaut. Dies wiederum verringert das Risiko einer Bakterien- und Endotoxintranslokation, was zu weniger Infektionen und Endotoxämie führt. Gepoolte Daten aus 5 RCTs von AH haben einen verbesserten Ernährungszustand im Vergleich zur Standard-Nahrungsaufnahme gezeigt, ohne jedoch die Überlebensraten zu verbessern.18 Pharmakotherapie Kortikosteroide Kortikosteroide (CS) sind die am häufigsten verwendete Behandlung für SAB. 6/13 RCTs und 4/6 Metaanalysen haben die Verwendung von CS bei SAB unterstützt. Die letzte Metaanalyse einzelner Patientendaten aus 5 qualitativ hochwertigen RCTs mit CS für SAB kam zu dem Schluss, dass CS einen relativen Überlebensvorteil von 50 % nach 1 Monat verleiht (85 % gegenüber 65 % Überlebensrate bei mit CS behandelten Patienten gegenüber unbehandelten Patienten). Die Zahl der zu behandelnden Patienten (NNT) beträgt 5, um einen Todesfall zu reduzieren. Orales Prednisolon 40 mg täglich oder parenterales Methylprednisolon (für Patienten, das nicht in der Lage ist, es oral einzunehmen) 32 mg intravenös täglich für 4 Wochen ist die Standardtherapie. Die CS wird über die nächsten 4 Wochen ausgeschlichen. Ein Lille-Score von > 0,45 nach 7 Tagen Behandlung mit CS ist ein Hinweis auf Nichtansprechen, erhöhte Anfälligkeit für Infektionen und verringertes Überleben19. Die CS sollte gestoppt werden, wenn der Lilli-Score > 0,45 ist.

Pentoxifyllin Pentoxifyllin ist ein Phosphodiesterase-Hemmer. Es wird oral in einer Dosis von 400 mg dreimal täglich für 28 Tage verabreicht. In einer zulassungsrelevanten Studie mit 101 SAH21-Patienten war sie mit einem Überlebensvorteil von 50 % verbunden. In einer anderen Studie wurde festgestellt, dass es CS20 überlegen ist. In einer kürzlich durchgeführten Studie mit 50 Patienten in unserem Zentrum21 fanden wir nach 4-wöchiger Behandlung eine Mortalität von 20 % gegenüber 40 % bei Patienten, die mit Pentoxifyllin behandelt wurden, im Vergleich zu Kontrollen. Akute Nierenschädigung war die Todesursache bei 20 % der Patienten im Vergleich zu 70 % der Patienten in der PTX-Gruppe im Vergleich zu den Kontrollen. PTX induziert die Wiederherstellung der Nieren- und Leberfunktionen mit einem Trend zu einem erhöhten Überleben. Eine Metaanalyse von 5 RCT zeigte jedoch keinen Nutzen mit PTX22. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen und Hautausschlag.

N-Acetylcystein N-Acetylcystein könnte als Antioxidans bei der Behandlung von akuter alkoholischer Hepatitis wertvoll sein, da die Thiolgruppe in N-Acetylcystein in der Lage ist, die Konzentration freier Radikale zu reduzieren. Die Gabe von N-Acetylcystein könnte die Glutathionvorräte der Hepatozyten wiederherstellen.

Gegenwärtig wird N-Acetylcystein bei der Behandlung von Acetaminophen-induzierter Hepatitis verwendet. Intravenöses (i.v.) Acetylcystein wird aufgrund seiner Fähigkeit, den Glutathionspiegel zu erhöhen, am häufigsten als Gegenmittel für eine Paracetamol-Überdosierung verwendet; Es wird jedoch auch zur Behandlung von nicht-Acetaminophen-induziertem akutem Leberversagen (NAI-ALF) und schwerer alkoholischer Hepatitis sowie zur Vorbeugung von kontrastmittelinduzierter Nephropathie (CIN) eingesetzt. Obwohl die i.v. und orale Formulierungen von Acetylcystein wurden für diese Indikationen evaluiert, die meisten Studien haben die i.v. bilden. IV. Acetylcystein wird bei der Behandlung von NAI-ALF verwendet, um die Sauerstoffversorgung der Leber zu verbessern. Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Glukokortikoiden plus N-Acetylcystein im Vergleich zu Glukokortikoiden allein bei Patienten mit schwerer akuter alkoholischer Hepatitis.23 berichtete von einer verbesserten Überlebenszeit nach einem Monat in der kombinierten Behandlungsgruppe. Das 6-Monats-Überleben war jedoch in den beiden Gruppen nicht unterschiedlich.

Rinderkolostrum Humankolostrum (HC) ist die erste nach der Geburt produzierte Milch und ist besonders reich an Immunglobulin (Ig), antimikrobiellen Peptiden (Lactoferrin und Lactoperoxidase) und anderen bioaktiven Molekülen, einschließlich Wachstumsfaktoren, die für Ernährung, Wachstum und Entwicklung wichtig sind Neugeborene und auch für die passive Immunität. Rinderkolostrum (BC) wird von den Kühen in den ersten 2 Tagen nach der Geburt produziert. Diese "frühe" Milch hat ein Nährstoffprofil und eine immunologische Zusammensetzung, die sich wesentlich von "reifer" Milch unterscheidet. Es enthält Makronährstoffe wie Proteine, Kohlenhydrate, Oligosaccharide, Fette und Mikronährstoffe wie Vitamine und Mineralstoffe sowie Wachstumsfaktoren, antimikrobielle Verbindungen und immunregulierende Bestandteile, die in reifer Milch entweder nicht oder in wesentlich geringerer Konzentration vorhanden sind.24,25 Historisch gesehen wird Kolostrum seit Tausenden von Jahren für verschiedene Krankheiten in Indien und im Ausland verwendet. Ayurveda-Ärzte in Indien haben Rinderkolostrum sowohl für medizinische als auch für spirituelle Zwecke verwendet, seit Kühe zum ersten Mal domestiziert wurden. Im späten 18. Jahrhundert begann die westliche Medizin, sich für Kolostrum zu interessieren und es auf seine potenziellen gesundheitlichen Vorteile zu untersuchen. Infolgedessen wurde es für viele Erkrankungen verschrieben, einschließlich der Stärkung des Immunsystems. Interessanterweise wurde Colostrum bis zur Entwicklung von Penicillin und anderen künstlichen Antibiotika im 20. Jahrhundert häufig zur Bekämpfung bakterieller Infektionen eingesetzt. Im frühen 20. Jahrhundert wurde festgestellt, dass die Antikörperspiegel in der ersten Milch, die nach der Geburt produziert wurde, viel höher waren als die Spiegel, die in der Milch gefunden wurden, die 72 Stunden später produziert wurde. Mittlerweile gibt es über 2000 veröffentlichte wissenschaftliche Artikel, die die Sicherheit und Wirksamkeit der Verwendung von Kolostrum dokumentieren. Dieses scheinbar perfekte Futter hat sich als nicht artspezifisch erwiesen26. Im Jahr 2005 wurde berichtet, dass es sicher und wirksam bei der Reparatur von Geweben sowie zur Stärkung der Immunität ist.27 Die Verwendung von Rinderkolostrum als Nahrungsergänzungsmittel hat in den letzten Jahrzehnten stark zugenommen. Rinderkolostrum wird innerhalb der ersten paar Stunden nach dem Kalben von Milchvieh geerntet. Die Kuhherden werden unter strenger Aufsicht in gutem Hygienezustand gehalten, ohne Antikörpern, Pestiziden und Wurmmitteln ausgesetzt zu sein. Sie werden nach FDA-Kriterien überwacht. Das innerhalb von 24 Stunden gesammelte Kolostrum enthält maximale Substanzen, aber weniger Mengen, später gesammeltes Kolostrum wird mehr, aber weniger Immunoglobine enthalten.27 Colostrum enthält die Wachstumsfaktoren, die beim Aufbau magerer Muskelmasse helfen, einschließlich insulinähnlicher Wachstumsfaktoren (IGF-I & IGF-II) und Wachstumshormon (GH). IGF-I, das natürlicherweise im Kolostrum vorkommt, ist das einzige natürliche Hormon, das in der Lage ist, das Muskelwachstum selbst zu fördern. Die IGFs in Menschen und Kühen sind identisch, aber Rinderkolostrum enthält tatsächlich eine größere Konzentration an IGF-I als menschliches Kolostrum. Diese Tatsache macht Rinderkolostrum attraktiv für Bodybuilder, Sportler und andere, die Muskelmasse aufbauen wollen. Laut einer in Finnland durchgeführten Studie induziert IGF-1 die Proteinsynthese, was zu einer Zunahme der mageren Muskelmasse ohne eine entsprechende Zunahme des Fettgewebes führt. Die Wachstumsfaktoren im Kolostrum „verlagern die Brennstoffverwertung von Kohlenhydraten zu Fett. Dies bedeutet, dass der Körper mehr Fett verbrennt, einschließlich Fett, das aus den verbrauchten Kohlenhydraten und Proteinen hergestellt wird, wodurch Kraftstoff effizienter produziert wird.28 Rinder haben einen Hormonfaktor wie Gastrin, der als trophischer Faktor für das Schleimhautwachstum im Magen eine Rolle spielt. GLP-2 hat im Darm eine allgemeine trophische Reaktion gezeigt.

Peptid-Wachstumsfaktoren im Kolostrum können die Aufrechterhaltung der Schleimhautmasse und -integrität beeinflussen. EGF stimuliert die Zellproinfektion und beeinflusst auch die Kryptenspaltung.

Menschliches Kolostrum hat im Vergleich zu Rinderkolostrum eine höhere Konzentration an Wachstumsfaktoren. Die folgenden Tabellen und Abbildungen zeigen, wie sich HC und BC in ihrem Nährstoffgehalt, immunologischen Faktoren und Wachstumsfaktoren unterscheiden (Tabelle 1, 2, 3)

Während BC als reichhaltige Quelle für Ig, Wachstumsfaktoren und Lactoferrin gilt, gibt es derzeit keine spezifischen Standards, die BC-Nahrungsergänzungsmittel in Bezug auf tatsächliche Bestandteile oder Mengen von Bestandteilen definieren. Die folgenden Bestandteile sind im Allgemeinen in Rinderkolostrum vorhanden: Makronährstoffe; Vitamine; Mineralien; Ig (IgG, IgM und IgA – einschließlich der sekretorischen Form); Zytokine einschließlich Interleukin-1beta (IL-1β), Interleukin-6 (IL-6), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Interferon-gamma (INF-γ); Wachstumsfaktoren einschließlich Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor (IGF) I und II, transformierender Wachstumsfaktor-beta (TGF-β) und epidermaler Wachstumsfaktor; Lactoperoxidase; und Lactoferrin. Abhängig von der Gesundheit der Kühe, den angewandten Fütterungspraktiken, dem Sammelzeitraum und den von bestimmten Herstellern angewandten Verarbeitungs-/Konzentrationspraktiken können das tatsächliche Spektrum und die Mengen bestimmter Makro- und Mikronährstoffe, Ig, Zytokine, Wachstumsfaktoren und anderer Verbindungen variieren wesentlich.

BC enthalten relativ hohe Mengen an Ig. Typischerweise stellt Ig im Allgemeinen und IgG im Besonderen den größten Beitrag zum Proteingehalt in BC dar, wobei Lactalbumin und Casein geringere Mengen beitragen. Die durchschnittlichen Prozentsätze an Fett, Protein und Laktose im Kolostrum betrugen 6,7, 14,9 bzw. 2,5. Andere Berichte haben geschätzte Ig-Konzentrationen aus Rindersekreten mit Bereichen für IgG1 (52-87 g/l), IgG2 (1,6-2,1 g/l), IgM (3,7-6,1 g/l) und IgA (3,2-6,2 g /L).35 In der Regel sinkt der Ig-Beitrag bei jedem BC, das mehr als 24 Stunden nach der Geburt gesammelt wird, erheblich, und die Menge an Lactalbumin und Casein steigt proportional an.

Tabelle: Immunglobulinzusammensetzung während der ersten 10 Stunden nach der Geburt

Bestandteile Konzentration (g/L) IgG 30,4 IgA 3,5 IgM 9,6

Detaillierter Forschungsplan (Materialien und Methoden) Studiendesign und -setting 25 Patienten werden in diese Pilotstudie aufgenommen. Die Studie wird an Patienten mit schwerer alkoholischer Hepatitis durchgeführt, die in die Abteilung für Gastroenterologie des Dayanand Medical College and Hospital, Ludhiana, aufgenommen wurden. Die Einverständniserklärung des Patienten/nächsten Verwandten des Patienten für die Aufnahme in die Studie muss eingeholt werden.

Studienpopulation

Einschlusskriterien:

1. Schwere alkoholische Hepatitis (mDF > 32) 2. Alter 18-65 Jahre 3. DF > 32 4. Aktiver Alkoholkonsum innerhalb von 6 Wochen nach Aufnahme in die Studie Ausschlusskriterien

1. Versäumnis, eine informierte Zustimmung einzuholen
2. Aktive Infektion oder Sepsis
3. Andere begleitende Ursachen von Lebererkrankungen: Virushepatitis, autoimmune Lebererkrankung, metabolische Lebererkrankung, vaskuläre Lebererkrankung
4. HIV-positiv
5. Kuhmilchallergie oder schwere Laktoseintoleranz
6. Aktive Magen-Darm-Blutungen
7. Akute Nierenschädigung zum Zeitpunkt der Randomisierung mit Kreatinin > 1,5 mg/dL
8. Nachweis einer akuten Pankreatitis oder Gallengangsobstruktion
9. Probanden, die schwanger sind oder stillen
10. Signifikante systemische Herz-Lungen-Erkrankung
11. Patienten, die 12 Stunden vor der Randomisierung die Anwendung von Vasopressoren oder inotroper Unterstützung benötigen
12. Behandlung der alkoholischen Hepatitis innerhalb von 1 Monat nach Studieneintritt mit Kortikosteroiden > 1 Woche.
13. Jeder Patient, der innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studie ein Prüfpräparat oder -gerät erhalten hat.

Studienmethoden Die Aufnahme von Patienten, die Beurteilung der Eignung und die Einholung der Einverständniserklärung werden von einem der Prüfärzte (S.S. Sidhu, O. Goyal) durchgeführt. Studienintervention

Behandlung von SAH:

1. Enterale Ernährung: Protein 1,0–1,5 g/kg/Tag, Energie (kcal) 30–40/kg/Tag, Kohlenhydrate 67–80 %, Fett 20–33 %.

2. Steroide wurden gemäß Protokoll verabreicht. Die Anfangsdosis von Methylprednisolon (40 mg/Tag) für einen Monat wurde ausgeschlichen auf (< 40 mg/Tag) für einen Monat.

   Wenn der Lilli-Score nach 7 Tagen > 0,45 ist, wird GC gestoppt und die Patienten werden zu einer Lebertransplantation beraten.

3. Oral BC (200 ml (20 Gramm/Tag) TDS × 8 Wochen.

Labortests Biochemische Tests Hämogramm, Blutzucker, Leberfunktionstests, Prothrombinzeit, Serumelektrolyte, Blutharnstoff und Serumkreatinin werden zu Studienbeginn und am 2. und 7. Behandlungstag oder früher, falls angezeigt, durchgeführt. AFP und Lipase werden bei der Aufnahme durchgeführt.

Mikrobiologische Tests:

Bei allen Patienten mit Aszites wird zu Studienbeginn eine diagnostische Parazentese durchgeführt, um eine spontane bakterielle Peritonitis zu diagnostizieren. Bei Patienten, bei denen eine spontane bakterielle Peritonitis diagnostiziert wurde, muss an Tag 7 eine erneute Zellzählung (gesamt und differentiell) durchgeführt werden. Blutkulturen, Urinkulturen, Kulturen von Aspiraten aus Endotrachealtuben bei beatmeten Patienten auf aerobe und anaerobe Bakterien und Pilze müssen bei der Aufnahme angelegt werden. Auch eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs ist anzufertigen.

Tests zur ätiologischen Bewertung:

Als Ätiologie der Zirrhose wird Alkohol angesehen, wenn in der Vorgeschichte ein signifikanter Alkoholkonsum (20–40 g/Tag für Frauen und 60–80 g/Tag für Männer über 10 Jahre oder länger) vorliegt. Jeder Patient wird mit einem kommerziellen ELISA der dritten Generation auf Hepatitis B-Oberflächenantigen (HbsAg) und Anti-Hepatitis C (HCV)-Antikörper getestet. Wo immer angezeigt, wird eine Autoimmunhepatitis unter Verwendung von antinukleären Antikörpern, Anti-Glattmuskel-Antikörpern und Anti-LKM diagnostiziert; und Hämochromatose unter Verwendung von Serumeisen, TIBC, Ferritin und Transferrinsättigung. Bei jedem Patienten wird eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens durchgeführt. Gegebenenfalls wird eine Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts durchgeführt.

Ergebnismessungen und Endpunkte

Primäres Ergebnismaß

(a) Änderung des mDf nach 2 Monaten

Sekundäre Ergebnismaße

1. Überleben nach 1 Monat
2. Überleben nach 2 Monaten

Studienendpunkte

1. Leberbedingter Tod
2. Tod durch andere Ursachen
3. Abbruch wegen Nebenwirkungen
4. Entlassung aus dem Krankenhaus

Überwachung auf unerwünschte Ereignisse:

Jedes unerwünschte Ereignis wird unter Angabe des Zeitpunkts des Auftretens, der Dauer, des Schweregrads und des Zusammenhangs mit der Testmedikation aufgezeichnet.

Verträglichkeit Die Verträglichkeit des Studienmedikaments wird durch Vergleich des vollständigen Blutbildes, Leberfunktionstests und Nierenfunktionstests zu Studienbeginn und am Ende der Behandlung beurteilt.

Nachsorge Alle Patienten werden bis zur Genesung nachuntersucht.

Statistische Analyse:

Die Daten werden als Mittelwert + Standardabweichung für quantitative Variablen und als Prozentsatz für qualitative Variablen vorliegen. Die Veränderung des mDf-Scores und des Lille-Scores innerhalb der Gruppe wird durch Varianzanalyse bewertet. Ein P-Wert von < 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.