Skuteczność terapii skojarzonej glukokortykoidów i siary bydlęcej w leczeniu ciężkiego alkoholowego zapalenia wątroby. (COBS)

Ciężkie alkoholowe zapalenie wątroby wiąże się ze znaczną chorobowością i śmiertelnością.

Rozpoznanie: Rozpoznanie (AH) stawia się na podstawie następujących kryteriów11

I. Przewlekłe aktywne nadużywanie alkoholu - > 80 gramów u mężczyzn i > 20 gramów u kobiet. II. Czas trwania żółtaczki < 3 miesiące III. Bilirubina w surowicy >5 mg/dl IV. AST/ALT > 2:1 V. AST <500 j.m./l, ALT <300 j.m./l VI. Leukocytoza neutrofilowa VII. Indeks alkoholowo-niealkoholowy (ANI) określa etiologię u otyłego pacjenta nadużywającego alkoholu. ANI wykorzystuje wskaźnik masy ciała, średnią objętość krwinki (MCV), stosunek AST/ALT i płeć w celu ustalenia, czy etiologia to alkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby czy niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH). Wysokie MCV, stosunek AST/ALT > 1, niski BMI i płeć męska sprzyjają alkoholowi jako etiologii, co znajduje odzwierciedlenie w dodatnim wyniku ANI. Negatywny wynik implikuje NASH jako przyczynę choroby wątroby. Kalkulator ANI jest dostępny online (http://www.mayoclinic.org/girst/mayomodel10.html) VIII. Glukuronid etylu w moczu12 wykrywa spożycie alkoholu w ciągu ostatnich 3 dni IX. Glukuronid etylu we włosach13 wykrywa spożycie alkoholu w ciągu ostatnich kilku miesięcy X. Serum Immunosorbent glukuronidu etylu związany z enzymem ma czułość i swoistość odpowiednio 92% i 91%. XI. Biopsja wątroby jest przydatna, gdy rozpoznanie jest niepewne i gdy konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu SAH. Biopsję przezszyjną wątroby wykonuje się u większości pacjentów z powodu koagulopatii w SAH.

Ocena nasilenia funkcji dyskryminacyjnej Maddreya14 Indeks funkcji dyskryminacyjnej (DFI) został pierwotnie opisany przez Maddreya i współpracowników w badaniu kontrolowanym placebo, mającym na celu ocenę korzyści ze stosowania kortykosteroidów u pacjentów z AH. Oryginalna formuła to 4,6 x czas protrombinowy (PT) (sekundy) + bilirubina w surowicy (mg/dl). Zaobserwowano, że pacjenci z DFI > 93 i otrzymujący placebo mieli 28-dniowe przeżycie na poziomie 25%, podczas gdy pacjenci z DFI < 93 mieli 100% przeżycie. Wynik ten został następnie zmodyfikowany w 19896 i nazwany zmodyfikowaną funkcją dyskryminacyjną (MDF). MDF = 4,6 x (PT pacjenta - kontrolna PT) + bilirubina w surowicy (mg/dl). Nieleczeni pacjenci z MDF >32 przeżywali na poziomie 68%. American College of Gastroenterology9 zaleca, aby pacjenci z MDF > 32 i/lub encefalopatią (SAH) byli leczeni kortykosteroidami. Czas protrombinowy różni się znacznie w zależności od czułości odczynnika tromboplastynowego użytego do testu. To jest wada płyty MDF.

Wynik MELD15 Model oceny końcowej fazy choroby wątroby (MELD) przewiduje przeżycie u pacjentów z marskością wątroby i służy do ustalania priorytetów pacjentów do przeszczepu wątroby.

Wynik MELD = (0,957 x log kreatyniny w surowicy + 0,378 x log bilirubiny w surowicy + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. Zaletą skali MELD jest zastosowanie INR zamiast PT. INR jest porównywalny i jednolity we wszystkich laboratoriach na całym świecie. American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) zaleca, aby wynik MELD >20 przewidywał SAH i był kryterium rozpoczęcia leczenia. Seryjne monitorowanie wyniku MELD ze zmianą o 2 lub więcej punktów w ciągu pierwszego tygodnia leczenia niezależnie przewidywało śmiertelność.

Wynik GAHS16 Wynik alkoholowego zapalenia wątroby typu Glasgow (GAHS) obejmuje wiek, całkowitą liczbę leukocytów obwodowych, bilirubinę w surowicy (w dniach 1 i 6-9), azot mocznikowy we krwi i PT. Jest lepszym predyktorem śmiertelności po 28 dniach niż MDF. Wynik GAHS > 9 ma bardzo złe rokowanie, chyba że jest leczony kortykosteroidami. Wadą jest brak międzynarodowej walidacji.

Skala Child – Turcotte – Pugh17 Nie jest tradycyjnie stosowana do przewidywania śmiertelności SAH. Pomaga jednak przewidzieć śmiertelność po 3 i 6 miesiącach.

Leczenie Abstynencja od alkoholu Jest to najważniejszy czynnik przewidywania wyniku po przeżyciu epizodu ostrego alkoholowego zapalenia wątroby (AH). Częstość recydywy po wyzdrowieniu z pierwszego epizodu AH waha się od 10 do 70%.

Odżywianie Żywienie dojelitowe jest preferowanym trybem żywienia uzupełniającego. Jest tani, utrzymuje integralność błony śluzowej jelit. To z kolei zmniejsza ryzyko translokacji bakterii i endotoksyn, co skutkuje mniejszą liczbą infekcji i endotoksemii. Połączone dane z 5 badań RCT dotyczących AH wykazały poprawę stanu odżywienia w porównaniu ze standardową dietą, ale bez poprawy wskaźników przeżywalności.18 Farmakoterapia Kortykosteroidy Kortykosteroidy (CS) są najczęściej stosowanymi metodami leczenia SAH. 6/13 RCT i 4/6 metaanaliz poparło stosowanie CS w SAH. Ostatnia metaanaliza danych indywidualnych pacjentów z 5 wysokiej jakości RCT z wykorzystaniem CS w przypadku SAH wykazała, że ​​CS zapewnia względną poprawę przeżycia po 1 miesiącu o 50% (85% w porównaniu z 65% przeżycia wśród pacjentów leczonych CS w porównaniu z pacjentami nieleczonymi). Liczba pacjentów potrzebnych do leczenia (NNT) wynosi 5, aby zmniejszyć jedną śmierć. Standardową terapią jest prednizolon doustny 40 mg dziennie lub pozajelitowy metyloprednizolon (dla pacjentów niezdolnych do przyjmowania doustnego) 32 mg dożylnie dziennie przez 4 tygodnie. CS zmniejsza się w ciągu następnych 4 tygodni. Wynik Lille'a >0,45 po 7 dniach leczenia kortykosteroidami wskazuje na brak odpowiedzi, zwiększoną podatność na infekcje i zmniejszoną przeżywalność19. CS należy przerwać, jeśli wynik Lilli wynosi > 0,45.

Pentoksyfilina Pentoksyfilina jest inhibitorem fosfodiesterazy. Podaje się go doustnie w dawce 400 mg trzy razy dziennie przez 28 dni. W kluczowym badaniu z udziałem 101 pacjentów z SAH21 wiązało się to z 50% korzyścią w zakresie przeżycia. W innym badaniu stwierdzono, że jest lepszy od CS20. W niedawnym badaniu z udziałem 50 pacjentów w naszym ośrodku21 stwierdziliśmy, że śmiertelność 20% vs 40% u pacjentów leczonych pentoksyfiliną w porównaniu z grupą kontrolną po 4 tygodniach leczenia. Ostre uszkodzenie nerek było przyczyną śmierci u 20% pacjentów w porównaniu z 70% pacjentów w grupie PTX w porównaniu z grupą kontrolną. PTX indukuje powrót funkcji nerek i wątroby z tendencją do zwiększonego przeżycia. Jednak metaanaliza 5 RCT nie wykazała żadnych korzyści z PTX22. Do głównych działań niepożądanych należą wymioty, biegunka, ból brzucha, ból głowy i wysypka skórna.

N-acetylocyteina N-acetylocysteina może mieć wartość jako przeciwutleniacz w leczeniu ostrego alkoholowego zapalenia wątroby, ponieważ grupa tiolowa w N-acetylocysteinie jest zdolna do zmniejszania poziomu wolnych rodników. Podawanie N-acetylocysteiny może odtworzyć zapasy glutationu w hepatocytach.

Obecnie N-acetylocysteina jest stosowana w leczeniu zapalenia wątroby wywołanego acetaminofenem. Dożylna (IV) acetylocysteina jest najczęściej stosowana jako antidotum na przedawkowanie acetaminofenu ze względu na jej zdolność do zwiększania poziomu glutationu; jednakże jest również stosowany w leczeniu ostrej niewydolności wątroby wywołanej niepodawaniem acetaminofenu (NAI-ALF) i ciężkiego alkoholowego zapalenia wątroby oraz w zapobieganiu nefropatii wywołanej kontrastem (CIN). Chociaż i.v. i doustne preparaty acetylocysteiny zostały ocenione pod kątem tych wskazań, większość badań dotyczyła i.v. Formularz. IV acetylocysteina jest stosowana w leczeniu NAI-ALF w celu poprawy dotlenienia wątroby. Badanie mające na celu ocenę skuteczności glukokortykoidów i N-acetylocysteiny w porównaniu z samymi glukokortykoidami u pacjentów z ciężkim ostrym alkoholowym zapaleniem wątroby.23 wykazało poprawę miesięcznego przeżycia w grupie leczenia skojarzonego. Jednak 6-miesięczne przeżycie nie różniło się w obu grupach.

Siara bydlęca Siara ludzka (HC) jest pierwszym mlekiem produkowanym po urodzeniu i jest szczególnie bogata w immunoglobuliny (Ig), peptydy przeciwdrobnoustrojowe (laktoferynę i laktoperoksydazę) oraz inne cząsteczki bioaktywne, w tym czynniki wzrostu, które są ważne dla odżywiania, wzrostu i rozwoju noworodków, a także odporności biernej. Siara bydlęca (BC) produkowana jest przez krowy w ciągu pierwszych 2 dni po porodzie. To „wczesne” mleko ma profil odżywczy i skład immunologiczny zasadniczo różniący się od mleka „dojrzałego”. Zawiera makroskładniki odżywcze, takie jak białka, węglowodany, oligosacharydy, tłuszcze i mikroelementy, takie jak witaminy i minerały, a także czynniki wzrostu, związki przeciwdrobnoustrojowe i składniki regulujące układ odpornościowy albo nieobecne w dojrzałym mleku, albo obecne w znacznie niższym stężeniu.24,25 Historycznie siara była stosowana w Indiach i za granicą w leczeniu różnych chorób od tysięcy lat. Ajurwedyjscy lekarze z Indii używali siary bydlęcej zarówno do celów leczniczych, jak i duchowych, odkąd krowy zostały udomowione. Pod koniec XVIII wieku medycyna zachodnia zaczęła interesować się siarą i badać ją pod kątem jej potencjalnych korzyści zdrowotnych. W rezultacie był przepisywany na wiele schorzeń, w tym na wzmocnienie układu odpornościowego. Co ciekawe, aż do wynalezienia penicyliny i innych sztucznych antybiotyków w XX wieku siara była powszechnie stosowana do zwalczania infekcji bakteryjnych. Na początku XX wieku zauważono, że poziom przeciwciał w pierwszym mleku wyprodukowanym po urodzeniu był znacznie wyższy niż w mleku wyprodukowanym 72 godziny później. Obecnie opublikowano ponad 2000 artykułów naukowych, które dokumentują bezpieczeństwo i skuteczność stosowania siary. Wykazano, że ten pozornie doskonały pokarm nie jest specyficzny dla żadnego gatunku26. W 2005 roku zgłoszono, że jest bezpieczny i skuteczny w naprawie tkanek, a także we wzmacnianiu odporności.27 Stosowanie siary bydlęcej jako suplementu diety znacznie wzrosło w ciągu ostatnich dziesięcioleci. Siara bydlęca jest zbierana w ciągu pierwszych kilku godzin po wycieleniu od zwierząt mlecznych. Stada krów są utrzymywane pod ścisłym nadzorem w dobrym stanie higienicznym bez narażenia na przeciwciała, pestycydy i środki przeciwpasożytnicze. Są monitorowane zgodnie z kryteriami FDA. Siara zebrana w ciągu 24 godzin zawiera maksimum substancji, ale w mniejszych ilościach, siara zebrana później będzie więcej, ale będzie zawierać mniej immunoglobin.27 Colostrum zawiera czynniki wzrostu, które pomagają budować beztłuszczową masę mięśniową, w tym insulinopodobne czynniki wzrostu (IGF-I i IGF-II) oraz hormon wzrostu (GH). IGF-I, który występuje naturalnie w siarze, jest jedynym naturalnym hormonem zdolnym do samodzielnego promowania wzrostu mięśni. IGF-y u ludzi i krów są identyczne, ale siara bydlęca faktycznie zawiera większe stężenie IGF-I niż siara ludzka. Fakt ten sprawia, że ​​siara bydlęca jest atrakcyjna dla kulturystów, sportowców i innych osób dążących do zwiększenia masy mięśniowej. Według badań przeprowadzonych w Finlandii, IGF-1 indukuje syntezę białek, co prowadzi do wzrostu beztłuszczowej masy mięśniowej bez odpowiedniego wzrostu tkanki tłuszczowej. Czynniki wzrostu w siarze „przesuwają wykorzystanie paliwa z węglowodanów na tłuszcz. Oznacza to, że organizm będzie spalał więcej tłuszczu, w tym tłuszczu powstałego ze spożywanych węglowodanów i białek, wydajniej produkując paliwo.28 Bydło ma czynnik hormonalny, taki jak gastryna, który odgrywa rolę jako czynnik troficzny dla wzrostu błony śluzowej żołądka. GLP-2 wykazał ogólną odpowiedź troficzną w jelicie.

Peptydowe czynniki wzrostu w siarze mogą wpływać na utrzymanie masy i integralności błony śluzowej. EGF stymuluje proinfekcję komórek, a także wpływa na rozszczepienie krypt.

Siara ludzka ma wyższe stężenie czynników wzrostu w porównaniu z siarą bydlęcą. Poniższe tabele i rysunek pokazują, jak HC i BC różnią się zawartością składników odżywczych, czynnikami immunologicznymi i czynnikami wzrostu (Tabela 1, 2, 3)

Chociaż BC są uważane za bogate źródło Ig, czynników wzrostu i laktoferyny, obecnie nie istnieją żadne konkretne standardy, które określałyby suplementy diety BC w odniesieniu do rzeczywistych składników lub ilości składników. Następujące składniki są ogólnie obecne w siarze bydlęcej: makroskładniki odżywcze; witaminy; minerały; Ig (IgG, IgM i IgA – w tym forma wydzielnicza); cytokiny, w tym interleukina-1beta (IL-1β), interleukina-6 (IL-6), czynnik martwicy nowotworu-alfa (TNF-α) i interferon-gamma (INF-γ); czynniki wzrostu, w tym insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF) I i II, transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i naskórkowy czynnik wzrostu; laktoperoksydaza; i laktoferyna. W zależności od stanu zdrowia krów, stosowanych praktyk żywieniowych, okresu zbioru oraz praktyk przetwarzania/koncentracji stosowanych przez określonych producentów, rzeczywisty zakres i ilości określonych makro- i mikroelementów, Ig, cytokin, czynników wzrostu i innych związków mogą się różnić wydatnie.

BC zawierają stosunkowo duże ilości Ig. Zazwyczaj Ig ogólnie, a konkretnie IgG, ma największy udział w zawartości białka w BC, przy mniejszych ilościach albuminy mleka i kazeiny. Średnia zawartość procentowa tłuszczu, białka i laktozy w siarze wynosiła odpowiednio 6,7, 14,9 i 2,5. W innych doniesieniach oszacowano stężenia Ig w wydzielinach bydlęcego z sutków w zakresie IgG1 (52-87 g/l), IgG2 (1,6-2,1 g/l), IgM (3,7-6,1 g/l) i IgA (3,2-6,2 g/l) /L).35 Z reguły udział Ig znacznie spadnie w każdym BC pobranym ponad 24 godziny po porodzie, a ilość laktoalbuminy i kazeiny wzrośnie proporcjonalnie.

Tabela: Skład immunoglobulin podczas pierwszych 10 godzin po porodzie

Składniki Stężenie (g/l) IgG 30,4 IgA 3,5 IgM 9,6

Szczegółowy plan badania (materiały i metody) Projekt i warunki badania Dwudziestu pięciu pacjentów zostanie włączonych do tego badania pilotażowego. Badanie zostanie przeprowadzone na pacjentach z ciężkim alkoholowym zapaleniem wątroby przyjętych na Oddział Gastroenterologii, Dayanand Medical College and Hospital, Ludhiana. Należy uzyskać świadomą zgodę pacjenta/najbliższego krewnego pacjenta na włączenie do badania.

Badana populacja

Kryteria przyjęcia:

1. Ciężkie alkoholowe zapalenie wątroby (mDF > 32) 2. Wiek 18-65 lat 3. DF > 32 4. Aktywne spożywanie alkoholu w ciągu 6 tygodni od włączenia do badania Kryteria wykluczenia

1. Nieuzyskanie świadomej zgody
2. Aktywna infekcja lub sepsa
3. Inne współistniejące przyczyny chorób wątroby: wirusowe zapalenie wątroby, autoimmunologiczna choroba wątroby, metaboliczna choroba wątroby, naczyniowa choroba wątroby
4. HIV pozytywny
5. Alergia na mleko krowie lub ciężka nietolerancja laktozy
6. Czynne krwawienie z przewodu pokarmowego
7. Ostre uszkodzenie nerek w czasie randomizacji z kreatyniną > 1,5 mg/dl
8. Dowody na ostre zapalenie trzustki lub niedrożność dróg żółciowych
9. Osoby w ciąży lub karmiące piersią
10. Poważna ogólnoustrojowa choroba krążeniowo-płucna
11. Pacjenci wymagający zastosowania leków wazopresyjnych lub leczenia inotropowego na 12 godzin przed randomizacją
12. Leczenie alkoholowego zapalenia wątroby w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem do badania za pomocą kortykosteroidów przez > 1 tydzień.
13. Każdy pacjent, który otrzymał jakikolwiek badany lek lub urządzenie w ciągu 30 dni rozpoczynających badanie.

Metody badania Rejestracja pacjentów, ocena kwalifikowalności i uzyskanie świadomej zgody zostanie przeprowadzone przez jednego z badaczy (S.S. Sidhu, O. Goyal) Interwencja w badaniu

Leczenie SAH:

1. Żywienie dojelitowe: Białko 1,0-1,5 g/kg/dzień, energia (kcal) 30-40/kg/dzień, węglowodany 67-80%, tłuszcz 20-33%.

2. Sterydy podawano zgodnie z protokołem. Początkowa dawka metyloprednizolonu (40 mg/dobę) przez jeden miesiąc została zmniejszona do (<40 mg/dobę) przez jeden miesiąc.

   Jeśli wynik Lilli > 0,45 po 7 dniach, wówczas GC zostanie zatrzymana, a pacjentom zostanie udzielona porada dotycząca przeszczepu wątroby.

3. Doustnie BC (200 ml (20 gramów dziennie) TDS × 8 tygodni.

Badania laboratoryjne Badania biochemiczne Hemogram, stężenie glukozy we krwi, testy czynnościowe wątroby, czas protrombinowy, stężenie elektrolitów w surowicy, mocznik we krwi i kreatynina w surowicy zostaną wykonane na początku leczenia oraz w 2. i 7. dniu leczenia lub wcześniej, jeśli jest to wskazane. AFP i lipaza zostaną wykonane przy przyjęciu.

Badania mikrobiologiczne:

Paracenteza diagnostyczna zostanie przeprowadzona u wszystkich pacjentów z wodobrzuszem na początku badania w celu zdiagnozowania samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej. Powtórzoną liczbę komórek (całkowitą i różnicową) należy wykonać w dniu 7 u pacjentów, u których zdiagnozowano samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej. Przy przyjęciu należy wykonać posiew krwi, posiew moczu, posiewy aspiratów z rurek dotchawiczych u pacjentów wentylowanych w kierunku bakterii tlenowych i beztlenowych oraz grzybów. Należy również wykonać zdjęcie RTG klatki piersiowej.

Testy do oceny etiologicznej:

Etiologia marskości wątroby zostanie uznana za alkohol, jeśli w przeszłości występowało znaczne spożycie alkoholu (20-40 g dziennie dla kobiet i 60-80 g dziennie dla mężczyzn przez 10 lat lub więcej). Każdy pacjent zostanie przebadany na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) i przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) przy użyciu komercyjnego testu ELISA trzeciej generacji. Tam, gdzie jest to wskazane, autoimmunologiczne zapalenie wątroby będzie diagnozowane przy użyciu przeciwciał przeciwjądrowych, przeciwciał przeciw mięśniom gładkim i anty-LKM; i hemochromatozę przy użyciu żelaza w surowicy, TIBC, wysycenia ferrytyną i transferyną. Każdy pacjent powinien mieć wykonane USG jamy brzusznej. W razie wskazań wykonano endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego.

Miary wyników i punkty końcowe

Podstawowa miara wyniku

(a) Zmiana mDf po 2 miesiącach

Miary wyników drugorzędnych

1. Przeżycie po 1 miesiącu
2. Przeżycie po 2 miesiącach

Punkty końcowe badania

1. Śmierć związana z wątrobą
2. Śmierć z innych przyczyn
3. Przerwanie z powodu działań niepożądanych
4. Wypis ze szpitala

Monitorowanie zdarzeń niepożądanych:

Każde zdarzenie niepożądane zostanie zarejestrowane z określeniem czasu wystąpienia, czasu trwania, ciężkości i związku z badanym lekiem.

Tolerancja Tolerancja badanego leku zostanie oceniona przez porównanie pełnej morfologii krwi, testów czynności wątroby i testów czynności nerek na początku i na końcu leczenia.

Obserwacja Wszyscy pacjenci będą obserwowani aż do wyzdrowienia.

Analiza statystyczna:

Dane będą prezentowane jako średnie + SD dla zmiennych ilościowych i procentowe dla zmiennych jakościowych. Zmiana wyniku mDf i wyniku Lille w grupie zostanie oceniona za pomocą analizy wariancji. Wartość P <0,05 będzie uważana za istotną statystycznie.