Werkzaamheid van combinatietherapie van glucocorticoïden en rundercolostrum bij de behandeling van ernstige alcoholische hepatitis. (COBS)

Ernstige alcoholische hepatitis wordt in verband gebracht met significante morbiditeit en mortaliteit.

Diagnose: De diagnose van (AH) wordt gesteld aan de hand van de volgende criteria11

I.Chronisch actief alcoholmisbruik - > 80 gram bij mannen en > 20 gram bij vrouwen. II. Duur van geelzucht < 3 maanden III. Serum Bilirubine >5 mg/dl IV. ASAT/ALAT > 2:1 V. ASAT <500 IE/L, ALAT <300 IE/L VI. Neutrofiele leukocytose VII. Alcohol - non - alcohol index (ANI) bepaalt de etiologie bij een zwaarlijvige patiënt die overmatig drinkt. De ANI gebruikt de body mass index, het gemiddelde corpusculaire volume (MCV), de AST/ALT-ratio en het geslacht om te bepalen of de etiologie alcoholische steatohepatitis of niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) is. Een hoge MCV, AST/ALT-ratio > 1, lage BMI en mannelijk geslacht geven de voorkeur aan alcohol als etiologie, en dit wordt weerspiegeld in een positieve ANI-score. Een negatieve score impliceert NASH als de oorzaak van leverziekte. De ANI-calculator is online beschikbaar (http://www.mayoclinic.org/girst/mayomodel10.html) VIII. Ethylglucuronide in urine12 detecteert alcoholgebruik in de afgelopen 3 dagen IX. Ethylglucuronide in haar13 detecteert inname van alcohol in de afgelopen maanden X. Serum Enzyme-linked immunosorbent Ethyl Glucuronide heeft een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 92% en 91% XI. Leverbiopsie is nuttig wanneer de diagnose onzeker is en wanneer corticosteroïden moeten worden gegeven voor de behandeling van SAH. Bij de meeste patiënten wordt een transjugulaire leverbiopsie uitgevoerd vanwege de coagulopathie bij SAH.

Beoordeling van de ernst Maddrey's discriminantfunctie14 De discriminantfunctie-index (DFI) werd oorspronkelijk beschreven door Maddrey en collega's in een placebogecontroleerd onderzoek om het voordeel van corticosteroïden bij patiënten met AH te beoordelen. De oorspronkelijke formule was 4,6 x protrombinetijd (PT) (seconden) + serumbilirubine (mg/dl). Er werd waargenomen dat patiënten met een DFI >93 en behandeld met placebo een overleving van 25% na 28 dagen hadden, terwijl die met een DFI <93 een overleving van 100% hadden. Vervolgens werd deze partituur in 19896 gewijzigd en Modified Discriminant Function (MDF) genoemd. MDF = 4,6 x (PT van patiënt - Controle-PT) + serumbilirubine (mg/dl). Onbehandelde patiënten met MDF >32 hadden een overleving van 68%. Het American College of Gastroenterology9 beveelt aan om patiënten met MDF > 32 en/of Encephalopathie (SAH) te behandelen met corticosteroïden. De protrombinetijd varieert sterk, afhankelijk van de gevoeligheid van het tromboplastinereagens dat voor de test wordt gebruikt. Dit is het nadeel van MDF.

MELD-score15 Het model voor eindstadium leverziekte (MELD)-score voorspelt de overleving van patiënten met cirrose en wordt gebruikt om patiënten voor een levertransplantatie te prioriteren.

MELD-score = (0,957 x log serumcreatinine + 0,378 x log serumbilirubine + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. Het voordeel van de MELD-score is het gebruik van INR in plaats van PT. De INR is vergelijkbaar en uniform in alle laboratoria over de hele wereld. De American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) beveelt aan dat een MELD-score >20 SAH voorspelt en het criterium moet zijn voor het starten van de behandeling. Seriële monitoring van de MELD-score met een verandering van 2 of meer punten gedurende de eerste week van de behandeling heeft onafhankelijk de mortaliteit voorspeld.

GAHS-score16 Glasgow Alcoholische Hepatitis Score (GAHS) omvat leeftijd, perifere totale leukocytentelling, serumbilirubine (op dag 1 en 6-9), bloedureumstikstof en PT. Het is een betere voorspeller van sterfte na 28 dagen dan MDF. GAHS-score> 9 heeft een extreem slechte prognose, tenzij behandeld met corticosteroïden. Het nadeel is het gebrek aan internationale validatie.

Kind - Turcotte - Pugh-score17 Het wordt traditioneel niet gebruikt voor het voorspellen van de mortaliteit van SAH. Het helpt echter om de sterfte na 3 en 6 maanden te voorspellen.

Behandeling Onthouding van alcohol Dit is de belangrijkste factor bij het voorspellen van de uitkomst na het overleven van de episode van acute alcoholische hepatitis (AH). De incidentie van recidive na herstel vanaf de eerste episode van AH varieert van 10 - 70%.

Voeding Enterale voeding is de voorkeursmethode voor aanvullende voeding. Het is goedkoop, behoudt de integriteit van het darmslijmvlies. Dit vermindert op zijn beurt het risico op translocatie van bacteriën en endotoxinen, wat resulteert in minder infecties en endotoxemie. Gepoolde gegevens van 5 RCT's van AH hebben een verbeterde voedingsstatus aangetoond in vergelijking met standaard inname via de voeding, maar zonder verbetering van de overlevingskansen.18 Farmacotherapie Corticosteroïden Corticosteroïden (CS) zijn de meest gebruikte behandeling voor SAH. 6/13 RCT's en 4/6 meta-analyse hebben het gebruik van CS in SAB ondersteund. De laatste meta-analyse van individuele patiëntgegevens van 5 RCT's van hoge kwaliteit met behulp van CS voor SAH concludeerde dat CS een relatief overlevingsvoordeel van 50% oplevert na 1 maand (85% versus 65% overleving bij degenen die met CS werden behandeld versus onbehandelde patiënten. Het aantal patiënten dat moet worden behandeld (NNT) is 5 om één sterfgeval te verminderen. Oraal prednisolon 40 mg per dag of parenteraal methylprednisolon (voor patiënten die niet in staat zijn oraal in te nemen) 32 mg intraveneus dagelijks gedurende 4 weken is de standaardtherapie. De CS wordt in de komende 4 weken afgebouwd. Een Lille-score van >0,45 na 7 dagen behandeling met CS is een indicatie van non-respons, verhoogde vatbaarheid voor infecties en verminderde overleving19. De CS moet worden gestopt als de lilli-score >0,45 is.

Pentoxifylline Pentoxifylline is een fosfodiësteraseremmer. Het wordt oraal toegediend in een dosis van 400 mg driemaal daags gedurende 28 dagen. In een centrale studie van 101 patiënten met SAH21 werd het geassocieerd met een overlevingsvoordeel van 50%. In een ander onderzoek bleek het superieur te zijn aan CS20. In een recente studie waarbij 50 patiënten in ons centrum betrokken waren21, vonden we dat 20% versus 40% mortaliteit bij patiënten behandeld met pentoxifylline versus controles, na 4 weken behandeling. Acuut nierletsel was de doodsoorzaak bij 20% in vergelijking met 70% van de patiënten in de PTX-groep versus controles. PTX induceert herstel van nier- en leverfuncties met een trend naar verhoogde overleving. Een metanalyse van 5 RCT's liet echter geen enkel voordeel zien met PTX22. De belangrijkste bijwerkingen zijn braken, diarree, buikpijn, hoofdpijn en huiduitslag.

N-acetylcysteïne N-acetylcysteïne zou waardevol kunnen zijn als antioxidant bij de behandeling van acute alcoholische hepatitis, omdat de thiolgroep in N-acetylcysteïne het gehalte aan vrije radicalen kan verlagen. Toediening van N-acetylcysteïne kan de glutathionvoorraden van de hepatocyten herstellen.

Momenteel wordt N-acetylcysteïne gebruikt bij de behandeling van door paracetamol geïnduceerde hepatitis. Intraveneuze (IV) acetylcysteïne wordt meestal gebruikt als tegengif voor een overdosis paracetamol vanwege het vermogen om de niveaus van glutathion te verhogen; het wordt echter ook gebruikt voor de behandeling van niet door paracetamol geïnduceerd acuut leverfalen (NAI-ALF) en ernstige alcoholische hepatitis en om contrast-geïnduceerde nefropathie (CIN) te voorkomen. Hoewel de i.v. en orale formuleringen van acetylcysteïne zijn geëvalueerd voor deze indicaties, de meeste onderzoeken hebben de i.v. formulier. IV acetylcysteïne wordt gebruikt bij de behandeling van NAI-ALF om de oxygenatie naar de lever te verbeteren. Een proef om de werkzaamheid van glucocorticoïden plus N-acetylcysteïne te evalueren, in vergelijking met glucocorticoïden alleen, bij patiënten met ernstige acute alcoholische hepatitis.23 rapporteerde een verbeterde overleving van één maand in de gecombineerde behandelingsgroep. De overleving na 6 maanden was echter niet verschillend in de twee groepen.

Boviene colostrum Humaan colostrum (HC) is de eerste melk die na de geboorte wordt geproduceerd en is bijzonder rijk aan immunoglobuline (Ig), antimicrobiële peptiden (lactoferrine en lactoperoxidase) en andere bioactieve moleculen, waaronder groeifactoren die belangrijk zijn voor voeding, groei en ontwikkeling van pasgeboren baby's en ook voor passieve immuniteit. Bovine colostrum (BC) wordt geproduceerd door de koeien gedurende de eerste 2 dagen na de bevalling. Deze "vroege" melk heeft een voedingsprofiel en immunologische samenstelling die aanzienlijk verschillen van "rijpe" melk. Het bevat macronutriënten zoals eiwitten, koolhydraten, oligosacchariden, vetten en micronutriënten zoals vitamines en mineralen, ook groeifactoren, antimicrobiële verbindingen en immuunregulerende bestanddelen die ofwel niet aanwezig zijn in rijpe melk of substantieel in lagere concentraties aanwezig zijn.24,25 Historisch gezien wordt colostrum al duizenden jaren gebruikt voor verschillende ziekten, zowel in India als in het buitenland. Ayurvedische artsen in India gebruiken colostrum van runderen voor zowel medicinale als spirituele doeleinden sinds koeien voor het eerst werden gedomesticeerd. Tegen het einde van de 18e eeuw begon de westerse geneeskunde belangstelling te krijgen voor colostrum en het te bestuderen vanwege de mogelijke gezondheidsvoordelen. Als gevolg hiervan werd het voorgeschreven voor veel aandoeningen, waaronder verbetering van het immuunsysteem. Interessant is dat colostrum tot de ontwikkeling van penicilline en andere kunstmatige antibiotica in de 20e eeuw vaak werd gebruikt om bacteriële infecties te bestrijden. In het begin van de 20e eeuw werd opgemerkt dat de antilichaamspiegels in de eerste melk die na de geboorte werd geproduceerd veel hoger waren dan de niveaus die werden aangetroffen in de melk die 72 uur later werd geproduceerd. Er zijn nu meer dan 2000 gepubliceerde wetenschappelijke artikelen die de veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van colostrum documenteren. Van dit ogenschijnlijk perfecte voedsel is aangetoond dat het niet soortspecifiek is26. In 2005 werd gemeld dat het veilig en effectief is bij het herstel van weefsels en bij het versterken van de immuniteit.27 Het gebruik van runderbiest als voedingssupplement is de afgelopen decennia sterk toegenomen. Rundercolostrum wordt binnen de eerste paar uur na afkalven geoogst van melkvee. De kuddes koeien worden onder streng toezicht in goede staat van hygiëne gehouden zonder blootstelling aan antilichamen, pesticiden en anithelminticum. Ze worden gecontroleerd volgens FDA-criteria. De binnen 24 uur verzamelde biest bevat maximaal stoffen maar minder, later verzamelde biest zal meer zijn maar bevat minder immunoglobines.27 Colostrum bevat de groeifactoren die helpen bij het opbouwen van droge spieren, waaronder insulineachtige groeifactoren (IGF-I & IGF-II) en groeihormoon (GH). IGF-I, dat van nature voorkomt in colostrum, is het enige natuurlijke hormoon dat zelf spiergroei kan bevorderen. De IGF's bij mensen en koeien zijn identiek, maar runderbiest bevat eigenlijk een hogere concentratie IGF-I dan menselijk colostrum. Dit feit maakt rundercolostrum aantrekkelijk voor bodybuilders, atleten en anderen die spiermassa willen opbouwen. Volgens een in Finland uitgevoerd onderzoek induceert IGF-1 eiwitsynthese, wat leidt tot een toename van de magere spiermassa zonder een overeenkomstige toename van vetweefsel. De groeifactoren in colostrum "verschuiven het brandstofverbruik van koolhydraten naar vet. Het betekent dat het lichaam meer vet zal verbranden, inclusief vet gemaakt van de koolhydraten en eiwitten die worden geconsumeerd, waardoor brandstof efficiënter wordt geproduceerd.28 Runderen hebben een hormoonfactor zoals gastrine, die een rol speelt als trofische factor voor slijmvliesgroei in de maag. GLP-2 heeft een algemene trofische respons laten zien in de darmen.

Peptidegroeifactoren in colostrum kunnen het behoud van mucosale massa en integriteit beïnvloeden. EGF stimuleert celpro-infectie en beïnvloedt ook de kernsplijting.

Humaan colostrum heeft een hogere concentratie groeifactoren in vergelijking met rundercolostrum. De tabellen en onderstaande figuur geven aan hoe HC en BC verschillen in hun nutriëntengehalte, immunologische factoren en groeifactoren (Tabel 1, 2,3)

Hoewel BC wordt beschouwd als een rijke bron van Ig, groeifactoren en lactoferrine, bestaan ​​er momenteel geen specifieke normen die BC-voedingssupplementen definiëren met betrekking tot de werkelijke bestanddelen of hoeveelheden van bestanddelen. De volgende bestanddelen zijn over het algemeen aanwezig in colostrum van runderen: macronutriënten; vitamines; mineralen; Ig (IgG, IgM en IgA - inclusief de secretoire vorm); cytokinen waaronder interleukine-1beta (IL-1β), interleukine-6 ​​(IL-6), tumornecrosefactor-alfa (TNF-a) en interferon-gamma (INF-γ); groeifactoren waaronder insulineachtige groeifactor (IGF) I en II, transformerende groeifactor-bèta (TGF-β) en epidermale groeifactor; lactoperoxidase; en lactoferrine. Afhankelijk van de gezondheid van de koeien, de gevolgde voedingspraktijken, de verzamelperiode en de verwerkings-/concentratiepraktijken die door specifieke fabrikanten worden gebruikt, kunnen het werkelijke bereik en de hoeveelheden van specifieke macro- en micronutriënten, Ig, cytokines, groeifactoren en andere verbindingen variëren. aanzienlijk.

BC bevatten relatief veel Ig. Doorgaans vormt Ig in het algemeen, en IgG in het bijzonder, de grootste bijdrage aan het eiwitgehalte in BC, waarbij lactalbumine en caseïne in kleinere hoeveelheden bijdragen. De gemiddelde percentages vet, eiwit en lactose in colostrum waren respectievelijk 6,7, 14,9 en 2,5. Andere rapporten hebben geschatte Ig-concentraties van runderborstsecreties met bereiken voor IgG1 (52-87 g/l), IgG2 (1,6-2,1 g/l), IgM (3,7-6,1 g/l) en IgA (3,2-6,2 g /L).35 In de regel zal de Ig-bijdrage aanzienlijk afnemen in elke BC die meer dan 24 uur na de bevalling wordt verzameld en de hoeveelheid lactalbumine en caseïne zullen evenredig toenemen.

Tabel: Samenstelling immunoglobuline gedurende de eerste 10 uur na de bevalling

Bestanddelen Concentratie (g/L) IgG 30,4 IgA 3,5 IgM 9,6

Gedetailleerd onderzoeksplan (Materialen en Methoden) Ontwerp en opzet van de studie Vijfentwintig patiënten zullen deelnemen aan deze pilootstudie. De studie zal worden uitgevoerd bij patiënten met ernstige alcoholische hepatitis die zijn opgenomen in de afdeling gastro-enterologie, Dayanand Medical College and Hospital, Ludhiana. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van de patiënt/naaste familielid van de patiënt voor deelname aan het onderzoek.

Studie bevolking

Inclusiecriteria:

1. Ernstige alcoholische hepatitis (mDF > 32) 2. Leeftijd 18-65 jaar 3. DF>32 4. Actief alcoholgebruik binnen 6 weken na deelname aan het onderzoek Uitsluitingscriteria

1. Het niet verkrijgen van geïnformeerde toestemming
2. Actieve infectie of sepsis
3. Andere bijkomende oorzaken van leverziekte: virale hepatitis, auto-immuunleverziekte, metabole leverziekte, vasculaire leverziekte
4. Hiv-positief
5. Koemelkallergie of ernstige lactose-intolerantie
6. Actieve gastro-intestinale bloeding
7. Acuut nierletsel op het moment van randomisatie met creatinine > 1,5 mg/dl
8. Bewijs van acute pancreatitis of galwegobstructie
9. Onderwerpen die zwanger zijn of borstvoeding geven
10. Significante systemische cardiopulmonale ziekte
11. Patiënten die het gebruik van vasopressoren of inotrope ondersteuning nodig hebben in de 12 uur voorafgaand aan randomisatie
12. Behandeling van alcoholische hepatitis binnen 1 maand na aanvang van het onderzoek met gebruik van corticosteroïden >1 week.
13. Elke patiënt die binnen 30 dagen een onderzoeksgeneesmiddel of -apparaat heeft gekregen dat deelneemt aan het onderzoek.

Studiemethoden Inschrijving van patiënten, beoordeling van de geschiktheid en het verkrijgen van geïnformeerde toestemming zal worden uitgevoerd door een van de onderzoekers (S.S. Sidhu, O. Goyal) Studieinterventie

Behandeling voor SAH:

1. Enterale voeding: eiwit 1,0-1,5 g/kg/dag, energie (kcal) 30-40/kg/dag, koolhydraten 67-80%, vet 20-33%.

2. Steroïden werden volgens protocol toegediend. De aanvangsdosis methylprednisolon (40 mg/dag) gedurende één maand werd afgebouwd naar (<40 mg/dag) gedurende één maand.

   Als de Lilli-score na 7 dagen > 0,45 is, wordt de GC stopgezet en krijgen patiënten advies voor levertransplantatie.

3. Orale BC (200 ml (20 gram/dag) TDS × 8 weken.

Laboratoriumtests Biochemische tests Hemogram, bloedglucose, leverfunctietests, protrombinetijd, serumelektrolyten, bloedureum en serumcreatinine worden uitgevoerd bij aanvang en op de 2e en 7e dag van de behandeling, of eerder indien geïndiceerd. AFP en Lipase worden gedaan bij opname.

Microbiologische testen:

Een diagnostische paracentese zal worden uitgevoerd bij alle patiënten met ascites, bij baseline, om Spontane Bacteriële Peritonitis te diagnosticeren. Een herhaalde celtelling (totaal en differentieel) zal worden uitgevoerd op dag 7 bij patiënten met de diagnose Spontane Bacteriële Peritonitis. Bloedkweek, urinekweek, kweken van aspiraten uit endotracheale buizen bij beademde patiënten voor aerobe en anaerobe bacteriën en schimmels moeten bij opname worden gedaan. Er wordt ook een thoraxfoto gemaakt.

Tests voor etiologische evaluatie:

Etiologie van cirrose zal als alcohol worden ingenomen als er een voorgeschiedenis is van significante alcoholinname (20-40 g/dag voor vrouwen en 60-80 g/dag voor mannen gedurende 10 jaar of langer). Elke patiënt zal worden getest op Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg) en anti-hepatitis C (HCV)-antilichaam met behulp van een commerciële ELISA van de derde generatie. Waar geïndiceerd, zal auto-immuunhepatitis worden gediagnosticeerd met behulp van antinucleair antilichaam, anti-gladde spier-antilichaam en anti-LKM; en hemochromatose met behulp van serumijzer, TIBC, ferritine en transferrineverzadiging. Bij elke patiënt wordt een echografie van de buik gemaakt. Indien geïndiceerd, wordt endoscopie van het bovenste deel van het maagdarmkanaal uitgevoerd.

Uitkomstmaten en eindpunten

Primaire uitkomstmaat

(a) Verandering in mDf na 2 maanden

Secundaire uitkomstmaten

1. Overleving na 1 maand
2. Overleving na 2 maanden

Eindpunten bestuderen

1. Levergerelateerde dood
2. Overlijden door andere oorzaken
3. Stopzetting wegens bijwerkingen
4. Ontslagen uit het ziekenhuis

Monitoring voor bijwerkingen:

Elke bijwerking wordt geregistreerd met vermelding van het tijdstip van aanvang, de duur, de ernst en de relatie met de testmedicatie.

Verdraagbaarheid De verdraagbaarheid van het onderzoeksgeneesmiddel zal worden beoordeeld door vergelijking van het volledige aantal bloedcellen, leverfunctietesten en nierfunctietesten bij baseline en aan het einde van de behandeling.

Follow-up Alle patiënten worden gevolgd tot herstel.

Statistische analyse:

Gegevens zullen aanwezig zijn als gemiddelden + SD voor kwantitatieve variabelen en percentage voor kwalitatieve variabelen. De verandering in de mDf-score en de Lille-score binnen de groep wordt beoordeeld door middel van variantieanalyse. Een P-waarde van <0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.