Efficacia della terapia combinata di glucocorticoidi e colostro bovino nel trattamento dell'epatite alcolica grave. (COBS)

L'epatite alcolica grave è associata a morbilità e mortalità significative.

Diagnosi: La diagnosi di (AH) è fatta dai seguenti criteri11

I. Abuso cronico attivo di alcol > 80 grammi nei maschi e > 20 grammi nelle femmine. II. Durata dell'ittero < 3 mesi III. Bilirubina sierica >5 mg/dl IV. AST/ALT > 2:1 V. AST <500 IU/L, ALT <300 IU/L VI. Leucocitosi neutrofila VII. L'indice alcol-non-alcool (ANI) determina l'eziologia in un paziente obeso che beve eccessivamente. L'ANI utilizza l'indice di massa corporea, il volume corpuscolare medio (MCV), il rapporto AST/ALT e il sesso per determinare se l'eziologia è una steatoepatite alcolica o una steatoepatite non alcolica (NASH). Un MCV elevato, un rapporto AST/ALT > 1, un BMI basso e un sesso maschile favoriscono l'alcol come eziologia, e ciò si riflette in un punteggio ANI positivo. Un punteggio negativo implica che la NASH sia la causa della malattia del fegato. Il calcolatore ANI è disponibile online (http://www.mayoclinic.org/girst/mayomodel10.html) VIII. L'etilglucuronide nelle urine12 rileva l'assunzione di alcol negli ultimi 3 giorni IX. L'etilglucuronide nei capelli13 rileva l'assunzione di alcol negli ultimi mesi X. L'immunosorbente sierico legato agli enzimi etilglucuronide ha una sensibilità e una specificità rispettivamente del 92% e del 91% XI. La biopsia epatica è utile quando la diagnosi è incerta e quando devono essere somministrati corticosteroidi per il trattamento dell'ESA. Nella maggior parte dei pazienti viene eseguita una biopsia epatica transgiugulare a causa della coagulopatia nell'ESA.

Valutazione della gravità Funzione discriminante di Maddrey14 L'indice di funzione discriminante (DFI) di Maddrey è stato originariamente descritto da Maddrey e colleghi in uno studio controllato con placebo per valutare il beneficio dei corticosteroidi nei pazienti con AH. La formula originale era 4,6 x tempo di protrombina (PT) (secondi) + bilirubina sierica (mg/dl). È stato osservato che i pazienti con un DFI >93 e trattati con placebo avevano una sopravvivenza a 28 giorni del 25%, mentre quelli con un DFI <93 avevano una sopravvivenza del 100%. Successivamente questo punteggio è stato modificato nel 19896 e chiamato Funzione Discriminante Modificata (MDF). MDF = 4,6 x (PT paziente - PT controllo) + bilirubina sierica (mg/dl). I pazienti non trattati con MDF >32 avevano una sopravvivenza del 68%. L'American College of Gastroenterology9 raccomanda che i pazienti con MDF > 32 e/o encefalopatia (SAH) siano trattati con corticosteroidi. Il tempo di protrombina varia notevolmente a seconda della sensibilità del reagente tromboplastina utilizzato per il test. Questo è lo svantaggio dell'MDF.

Punteggio MELD15 Il modello per il punteggio MELD (end stage liver disease) predice la sopravvivenza nei pazienti con cirrosi e viene utilizzato per dare priorità ai pazienti per il trapianto di fegato.

Punteggio MELD = (0,957 x log creatinina sierica + 0,378 x log bilirubina sierica + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. Il vantaggio del punteggio MELD è l'uso dell'INR al posto del PT. L'INR è comparabile e uniforme tra i laboratori di tutto il mondo. L'American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) raccomanda che un punteggio MELD >20 sia predittivo di SAH e dovrebbe essere il criterio per iniziare il trattamento. Il monitoraggio seriale del punteggio MELD con una variazione di 2 o più punti durante la prima settimana di trattamento ha previsto in modo indipendente la mortalità.

Punteggio GAHS16 Il punteggio GAHS (Glasgow Alcoholic Hepatitis Score) include età, conta leucocitaria totale periferica, bilirubina sierica (ai giorni 1 e 6-9), azoto ureico nel sangue e PT. È un migliore predittore di mortalità a 28 giorni rispetto a MDF. Il punteggio GAHS > 9 ha una prognosi estremamente sfavorevole a meno che non venga trattato con corticosteroidi. Lo svantaggio è la mancanza di convalida internazionale.

Punteggio Child - Turcotte - Pugh17 Non è tradizionalmente utilizzato per prevedere la mortalità per ESA. Tuttavia, aiuta a prevedere la mortalità a 3 e 6 mesi.

Trattamento Astinenza dall'alcool Questo è il fattore più importante nel predire l'esito dopo essere sopravvissuti all'episodio di epatite alcolica acuta (AH). L'incidenza della recidiva dopo il recupero dal primo episodio di AH varia dal 10 al 70%.

Nutrizione La nutrizione enterale è la modalità preferita per la nutrizione supplementare. È economico, mantiene l'integrità della mucosa intestinale. Ciò a sua volta riduce il rischio di traslocazione batterica ed endotossina con conseguente minor numero di infezioni ed endotossiemia. I dati raccolti da 5 RCT di AH hanno dimostrato un miglioramento dello stato nutrizionale rispetto all'assunzione dietetica standard, ma senza migliorare i tassi di sopravvivenza.18 Farmacoterapia Corticosteroidi I corticosteroidi (CS) sono il trattamento più utilizzato per l'ESA. 6/13 RCT e 4/6 meta-analisi hanno supportato l'uso della CS nell'ESA. L'ultima meta-analisi dei dati dei singoli pazienti da 5 RCT di alta qualità che utilizzano CS per SAH ha concluso che CS conferisce un vantaggio di sopravvivenza relativa del 50% a 1 mese (85% contro il 65% di sopravvivenza tra quelli trattati con CS rispetto ai pazienti non trattati. Il numero di pazienti necessari per il trattamento (NNT) è 5 per ridurre un decesso. Prednisolone orale 40 mg al giorno o metilprednisolone parenterale (per i pazienti che non possono assumere per via orale) 32 mg per via endovenosa al giorno per 4 settimane è la terapia standard. Il CS viene ridotto gradualmente nelle prossime 4 settimane. Un punteggio di Lille >0,45 dopo 7 giorni di trattamento con CS è un'indicazione di mancata risposta, maggiore suscettibilità alle infezioni e ridotta sopravvivenza19. Il CS dovrebbe essere interrotto se il punteggio lilli è >0,45.

Pentossifillina La pentossifillina è un inibitore della fosfodiesterasi. Viene somministrato per via orale alla dose di 400 mg tre volte al giorno per 28 giorni. In uno studio cardine su 101 pazienti affetti da SAH21, è stato associato a un beneficio in termini di sopravvivenza del 50%. In un altro studio, è risultato essere superiore al CS20. In un recente studio che ha coinvolto 50 pazienti presso il nostro centro21, abbiamo riscontrato una mortalità del 20% rispetto al 40% nei pazienti trattati con pentossifillina rispetto ai controlli, dopo 4 settimane di trattamento. La lesione renale acuta è stata la causa di morte nel 20% rispetto al 70% dei pazienti nel gruppo PTX rispetto ai controlli. PTX induce il recupero delle funzioni renali ed epatiche con una tendenza verso una maggiore sopravvivenza. Tuttavia, una metanalisi di 5 RCT non ha mostrato alcun beneficio con PTX22. I principali effetti avversi includono vomito, diarrea, dolore addominale, mal di testa ed eruzioni cutanee.

N-acetilcisteina La N-acetilcisteina potrebbe avere valore come antiossidante nel trattamento dell'epatite alcolica acuta, perché il gruppo tiolico della N-acetilcisteina è in grado di ridurre i livelli di radicali liberi. La somministrazione di N-acetilcisteina potrebbe ricostituire le riserve di glutatione degli epatociti.

Attualmente, l'N-acetilcisteina è utilizzata nel trattamento dell'epatite indotta da paracetamolo. L'acetilcisteina per via endovenosa (IV) è più spesso utilizzata come antidoto per il sovradosaggio da paracetamolo grazie alla sua capacità di aumentare i livelli di glutatione; tuttavia, è anche usato per trattare l'insufficienza epatica acuta non indotta da paracetamolo (NAI-ALF) e l'epatite alcolica grave e per prevenire la nefropatia indotta da mezzo di contrasto (CIN). Sebbene l'i.v. e le formulazioni orali di acetilcisteina sono state valutate per queste indicazioni, la maggior parte degli studi ha esaminato la somministrazione i.v. modulo. IV. l'acetilcisteina è utilizzata nel trattamento del NAI-ALF per migliorare l'ossigenazione al fegato. Uno studio per valutare l'efficacia dei glucocorticoidi più N-acetilcisteina, rispetto ai soli glucocorticoidi, in pazienti con epatite alcolica acuta grave.23 ha riportato un miglioramento della sopravvivenza a un mese nel gruppo di trattamento combinato. Tuttavia la sopravvivenza a 6 mesi non era diversa nei due gruppi.

Colostro bovino Il colostro umano (HC) è il primo latte prodotto dopo la nascita ed è particolarmente ricco di immunoglobuline (Ig), peptidi antimicrobici (lattoferrina e lattoperossidasi) e altre molecole bioattive, inclusi fattori di crescita importanti per la nutrizione, la crescita e lo sviluppo di neonati e anche per l'immunità passiva. Il colostro bovino (BC) viene prodotto dalle vacche durante i primi 2 giorni dopo il parto. Questo latte "precoce" ha un profilo nutrizionale e una composizione immunologica sostanzialmente diversi dal latte "maturo". Contiene macronutrienti come proteine, carboidrati, oligosaccaridi, grassi e micronutrienti come vitamine e minerali, anche fattori di crescita, composti antimicrobici e costituenti di regolazione immunitaria non presenti nel latte maturo o presenti sostanzialmente in concentrazioni inferiori.24,25 Storicamente il colostro è stato utilizzato per varie malattie in India e all'estero per migliaia di anni. I medici ayurvedici dell'India hanno utilizzato il colostro bovino sia per scopi medicinali che spirituali sin da quando le mucche furono addomesticate. Alla fine del XVIII secolo, la medicina occidentale iniziò a interessarsi al colostro ea studiarlo per i suoi potenziali benefici per la salute. Di conseguenza, è stato prescritto per molte condizioni, incluso il potenziamento del sistema immunitario. È interessante notare che, fino allo sviluppo della penicillina e di altri antibiotici artificiali nel 20° secolo, il colostro era comunemente usato per combattere le infezioni batteriche. All'inizio del XX secolo è stato notato che i livelli di anticorpi nel primo latte prodotto dopo la nascita erano molto più alti dei livelli trovati nel latte prodotto 72 ore dopo. Ora ci sono oltre 2000 articoli scientifici pubblicati che documentano la sicurezza e l'efficacia dell'uso del colostro. Questo alimento apparentemente perfetto si è dimostrato non specifico per specie26. Nel 2005, è stato riferito che è sicuro ed efficace nella riparazione dei tessuti e nel miglioramento dell'immunità.27 L'uso del colostro bovino come integratore alimentare è aumentato notevolmente negli ultimi decenni. Il colostro bovino viene raccolto entro le prime ore dal parto dagli animali da latte. Le mandrie di mucche sono tenute sotto stretta sorveglianza in buono stato igienico senza esposizione ad anticorpi, pesticidi e antielmintici. Sono monitorati secondo i criteri FDA. Il colostro raccolto entro 24 ore contiene il massimo di sostanze ma meno in quantità, il colostro raccolto più tardi sarà di più ma conterrà meno immunoglobuline.27 Il colostro contiene i fattori di crescita che aiutano a costruire massa muscolare magra, compresi i fattori di crescita simili all'insulina (IGF-I e IGF-II) e l'ormone della crescita (GH). L'IGF-I, che si trova naturalmente nel colostro, è l'unico ormone naturale in grado di promuovere da solo la crescita muscolare. Gli IGF nell'uomo e nelle mucche sono identici, ma il colostro bovino contiene in realtà una maggiore concentrazione di IGF-I rispetto al colostro umano. Questo fatto rende il colostro bovino attraente per culturisti, atleti e altri che cercano di aumentare la massa muscolare. Secondo uno studio condotto in Finlandia, l'IGF-1 induce la sintesi proteica, che porta ad un aumento della massa muscolare magra senza un corrispondente aumento del tessuto adiposo (grasso). I fattori di crescita nel colostro "spostano l'utilizzo del carburante dai carboidrati ai grassi. Significa che il corpo brucerà più grasso, compreso il grasso prodotto dai carboidrati e dalle proteine ​​consumate, producendo carburante in modo più efficiente.28 Il bovino ha un fattore ormonale come la gastrina che svolge un ruolo come fattore trofico per la crescita della mucosa nello stomaco. GLP-2 ha mostrato una risposta trofica generale nell'intestino.

I fattori di crescita dei peptidi nel colostro possono influenzare il mantenimento della massa e dell'integrità della mucosa. L'EGF stimola la proinfezione cellulare e influenza anche la fissione delle cripte.

Il colostro umano ha una maggiore concentrazione di fattori di crescita rispetto al colostro bovino. Le tabelle e la figura sottostanti indicano come HC e BC differiscono nel loro contenuto di nutrienti, fattori immunologici e fattori di crescita (Tabella 1, 2,3)

Sebbene i BC siano considerati una ricca fonte di Ig, fattori di crescita e lattoferrina, attualmente non esistono standard specifici che definiscano gli integratori alimentari di BC rispetto ai costituenti effettivi o alle quantità di componenti. I seguenti costituenti sono generalmente presenti nel colostro bovino: macronutrienti; vitamine; minerali; Ig (IgG, IgM e IgA - compresa la forma secretoria); citochine tra cui interleuchina-1beta (IL-1β), interleuchina-6 (IL-6), fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α) e interferone-gamma (INF-γ); fattori di crescita inclusi fattore di crescita insulino-simile (IGF) I e II, fattore di crescita trasformante-beta (TGF-β) e fattore di crescita epidermico; lattoperossidasi; e lattoferrina. A seconda della salute delle vacche, delle pratiche di alimentazione seguite, del periodo di raccolta e delle pratiche di lavorazione/concentrazione utilizzate da specifici produttori, la gamma e le quantità effettive di specifici macro e micronutrienti, Ig, citochine, fattori di crescita e altri composti potrebbero variare considerevolmente.

BC contengono quantità relativamente elevate di Ig. Tipicamente, le Ig in generale, e le IgG in particolare, costituiscono il maggior contributo al contenuto proteico nel BC, con la lattoalbumina e la caseina che contribuiscono in quantità minori. Le percentuali medie di grassi, proteine ​​e lattosio nel colostro erano rispettivamente di 6,7, 14,9 e 2,5. Altri rapporti hanno stimato le concentrazioni di Ig dalle secrezioni mammarie bovine con intervalli per IgG1 (52-87 g/L), IgG2 (1,6-2,1 g/L), IgM (3,7-6,1 g/L) e IgA (3,2-6,2 g /L).35 Di norma, il contributo di Ig diminuirà sostanzialmente in qualsiasi BC raccolto più di 24 ore dopo il parto e la quantità di lattoalbumina e caseina aumenterà proporzionalmente.

Tabella: Composizione delle immunoglobuline durante le prime 10 ore dopo il parto

Costituenti Concentrazione (g/L) IgG 30,4 IgA 3,5 IgM 9,6

Piano di ricerca dettagliato (materiali e metodi) Progettazione e impostazione dello studio Venticinque pazienti saranno arruolati in questo studio pilota. Lo studio sarà condotto su pazienti con epatite alcolica grave ricoverati presso il Dipartimento di Gastroenterologia, Dayanand Medical College and Hospital, Ludhiana. Il consenso informato deve essere preso dal paziente/parente più stretto del paziente per l'arruolamento nella sperimentazione.

Popolazione di studio

Criterio di inclusione:

1. Epatite alcolica grave (mDF > 32) 2. Età 18-65 anni 3. DF>32 4. Consumo attivo di alcol entro 6 settimane dall'ingresso nello studio Criteri di esclusione

1. Mancato ottenimento del consenso informato
2. Infezione attiva o sepsi
3. Altre cause concomitanti di malattia epatica: epatite virale, malattia epatica autoimmune, malattia metabolica del fegato, malattia vascolare del fegato
4. HIV positivo
5. Allergia al latte vaccino o grave intolleranza al lattosio
6. Sanguinamento gastrointestinale attivo
7. Danno renale acuto al momento della randomizzazione con creatinina > 1,5 mg/dL
8. Evidenza di pancreatite acuta o ostruzione biliare
9. Soggetti in gravidanza o in allattamento
10. Malattia cardiopolmonare sistemica significativa
11. Pazienti che richiedono l'uso di vasopressori o supporto inotropo nelle 12 ore precedenti la randomizzazione
12. Trattamento dell'epatite alcolica entro 1 mese dall'ingresso nello studio con uso di corticosteroidi > 1 settimana.
13. Qualsiasi paziente che abbia ricevuto qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni entrando nello studio.

Metodi dello studio L'arruolamento dei pazienti, la valutazione dell'idoneità e l'ottenimento del consenso informato saranno effettuati da uno dei ricercatori (S.S. Sidhu, O. Goyal) Intervento dello studio

Trattamento per SAH:

1. Nutrizione enterale: proteine ​​1,0-1,5 g/kg/giorno, energia (kcal) 30-40/kg/giorno, carboidrati 67-80%, grassi 20-33%.

2. Gli steroidi sono stati somministrati secondo il protocollo. La dose iniziale di metil prednisolone (40 mg/die) per un mese è stata ridotta a (<40 mg/die) per un mese.

   Se il punteggio di Lilli > 0,45 dopo 7 giorni, la GC verrà interrotta e i pazienti verranno consigliati per il trapianto di fegato.

3. BC orale (200 ml (20 grammi/giorno) TDS × 8 settimane.

Test di laboratorio Test biochimici Emogramma, glicemia, test di funzionalità epatica, tempo di protrombina, elettroliti sierici, urea nel sangue e creatinina sierica verranno eseguiti al basale e al 2° e 7° giorno di trattamento, o prima se indicato. AFP e Lipasi saranno eseguiti al momento del ricovero.

Test microbiologici:

Verrà eseguita una paracentesi diagnostica in tutti i pazienti con ascite, al basale, per diagnosticare la peritonite batterica spontanea. Un conteggio cellulare ripetuto (totale e differenziale) deve essere eseguito il giorno 7 nei pazienti con diagnosi di peritonite batterica spontanea. Al momento del ricovero devono essere eseguite emocoltura, urinocoltura, colture di aspirati da tubi endotracheali in pazienti ventilati per batteri aerobi e anerobi e funghi. Deve essere eseguita anche una radiografia del torace.

Test per la valutazione eziologica:

L'eziologia della cirrosi sarà presa come alcol se c'è una storia di assunzione significativa di alcol (20-40 g/giorno per le femmine e 60-80 g/giorno per i maschi per 10 anni o più). Ogni paziente sarà testato per l'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) e per l'anticorpo anti-epatite C (HCV) utilizzando un ELISA commerciale di terza generazione. Ove indicato, l'epatite autoimmune sarà diagnosticata utilizzando anticorpi antinucleari, anticorpo anti-muscolo liscio e anti-LKM; ed emocromatosi utilizzando la saturazione di ferro sierico, TIBC, ferritina e transferrina. Ogni paziente dovrà sottoporsi a un'ecografia addominale. L'endoscopia del tratto gastrointestinale superiore verrebbe eseguita, se indicato.

Misure di risultato ed endpoint

Misura dell'esito primario

(a) Variazione mDf a 2 mesi

Misure di esito secondarie

1. Sopravvivenza a 1 mese
2. Sopravvivenza a 2 mesi

Endpoint dello studio

1. Morte correlata al fegato
2. Morte per altre cause
3. Interruzione a causa di effetti avversi
4. Dimissione dall'ospedale

Monitoraggio degli eventi avversi:

Qualsiasi evento avverso verrà registrato specificando l'ora di insorgenza, la durata, la gravità e la relazione con il farmaco in esame.

Tollerabilità La tollerabilità del farmaco in studio sarà valutata confrontando la conta completa delle cellule del sangue, i test di funzionalità epatica e i test di funzionalità renale al basale e alla fine del trattamento.

Follow-up Tutti i pazienti saranno seguiti fino al recupero.

Analisi statistica:

I dati saranno presentati come media+SD per le variabili quantitative e percentuale per le variabili qualitative. La variazione del punteggio mDf e del punteggio Lille all'interno del gruppo sarà valutata mediante analisi della varianza. Un valore P <0,05 sarà considerato statisticamente significativo.