Eficácia da terapia combinada de glicocorticóides e colostro bovino no tratamento da hepatite alcoólica grave. (COBS)

A hepatite alcoólica grave está associada a morbidade e mortalidade significativas.

Diagnóstico: O diagnóstico de (HA) é feito pelos seguintes critérios11

I. Abuso crônico de álcool ativo - > 80 gramas em homens e > 20 gramas em mulheres. II. Duração da icterícia < 3 meses III. Bilirrubina sérica >5 mg/dl IV. AST/ALT > 2:1 V. AST <500 UI/L, ALT <300 UI/L VI. Leucocitose neutrofílica VII. Álcool - índice não alcoólico (ANI) determina a etiologia em um paciente obeso que bebe excessivamente. O ANI usa índice de massa corporal, volume corpuscular médio (MCV), relação AST/ALT e sexo para determinar se a etiologia é esteato-hepatite alcoólica ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Um MCV alto, relação AST/ALT > 1, IMC baixo e sexo masculino favorecem o álcool como etiologia, e isso se reflete em um escore ANI positivo. Uma pontuação negativa implica NASH como a causa da doença hepática. A calculadora ANI está disponível online (http://www.mayoclinic.org/girst/mayomodel10.html) VIII. Etilglicuronídeo na urina12 detecta ingestão de álcool nos últimos 3 dias IX. Etilglicuronídeo no cabelo13 detecta ingestão de álcool nos últimos meses X. O Ethyl Glucuronide imunossorvente ligado a enzima sérica tem uma sensibilidade e especificidade de 92% e 91%, respectivamente XI. A biópsia hepática é útil quando o diagnóstico é incerto e quando corticosteróides devem ser administrados para o tratamento da HAS. A biópsia hepática transjugular é realizada na maioria dos pacientes devido à coagulopatia na HSA.

Avaliação da gravidade da função discriminante de Maddrey14 O índice de função discriminante (DFI) foi originalmente descrito por Maddrey e colegas em um estudo controlado por placebo para avaliar o benefício dos corticosteróides em pacientes com HA. A fórmula original era 4,6 x tempo de protrombina (PT) (segundos) + bilirrubina sérica (mg/dl). Observou-se que pacientes com DFI >93 e tratados com placebo tiveram sobrevida em 28 dias de 25%, enquanto aqueles com DFI < 93 tiveram sobrevida de 100%. Posteriormente, esse escore foi modificado em 19896 e denominado Função Discriminante Modificada (MDF). MDF = 4,6 x (PT do paciente - PT do controle) + bilirrubina sérica (mg/dl). Pacientes não tratados com MDF >32 tiveram uma sobrevida de 68%. O American College of Gastroenterology9 recomenda que pacientes com MDF > 32 e/ou Encefalopatia (HAS) sejam tratados com Corticosteroides. O tempo de protrombina varia muito dependendo da sensibilidade do reagente de tromboplastina usado para o teste. Essa é a desvantagem do MDF.

Escore MELD15 O modelo para escore de doença hepática terminal (MELD) prediz a sobrevida em pacientes com cirrose e é usado para priorizar pacientes para transplante de fígado.

Escore MELD = (0,957 x log creatinina sérica + 0,378 x log bilirrubina sérica + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. A vantagem do escore MELD é o uso de INR no lugar de PT. O INR é comparável e uniforme entre laboratórios em todo o mundo. A American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) recomenda que um escore MELD >20 prediz HSA e deve ser o critério para iniciar o tratamento. O monitoramento serial do escore MELD com uma mudança de 2 ou mais pontos durante a primeira semana de tratamento previu mortalidade de forma independente.

Pontuação GAHS16 A Pontuação de Hepatite Alcoólica de Glasgow (GAHS) inclui idade, contagem total de leucócitos periféricos, bilirrubina sérica (nos dias 1 e 6-9), nitrogênio ureico no sangue e PT. É um melhor preditor de mortalidade em 28 dias do que o MDF. O escore GAHS > 9 tem um prognóstico extremamente ruim, a menos que seja tratado com corticosteróides. A desvantagem é a falta de validação internacional.

Escore de Child - Turcotte - Pugh17 Não é tradicionalmente utilizado para predizer mortalidade por HAS. No entanto, ajuda a prever a mortalidade em 3 e 6 meses.

Tratamento Abstinência de álcool Este é o fator mais importante para prever o resultado após sobreviver ao episódio de hepatite alcoólica aguda (HA). A incidência de recidiva após a recuperação do primeiro episódio de HA varia de 10 a 70%.

Nutrição A nutrição enteral é o modo preferido de nutrição suplementar. É barato, mantém a integridade da mucosa intestinal. Isso, por sua vez, diminui o risco de translocação bacteriana e de endotoxinas, resultando em menos infecções e endotoxemia. Dados agrupados de 5 RCTs de HA demonstraram estado nutricional melhorado em comparação com a ingestão dietética padrão, mas sem melhorar as taxas de sobrevivência.18 Farmacoterapia Corticosteroides Os corticosteroides (CS) são o tratamento mais amplamente utilizado para HAS. 6/13 RCTs e 4/6 metanálises apoiaram o uso de CS na HSA. A última metanálise de dados de pacientes individuais de 5 RCTs de alta qualidade usando CS para HSA concluiu que CS confere um benefício de sobrevida relativa de 50% em 1 mês (85% versus 65% de sobrevida entre aqueles tratados com CS versus pacientes não tratados. O número de pacientes necessários para tratamento (NNT) é de 5 para reduzir uma morte. Prednisolona oral 40 mg diariamente ou metilprednisolona parenteral (para pacientes incapazes de tomar oralmente) 32 mg diariamente por via intravenosa por 4 semanas é a terapia padrão. O CS é reduzido ao longo das próximas 4 semanas. Um escore de Lille >0,45 após 7 dias de tratamento com CS é uma indicação de não resposta, aumento da suscetibilidade a infecções e diminuição da sobrevida19. O CS deve ser interrompido se o escore lilli for > 0,45.

Pentoxifilina A pentoxifilina é um inibidor da fosfodiesterase. É administrado por via oral na dose de 400mg três vezes ao dia durante 28 dias. Em um estudo fundamental de 101 pacientes com HSA21, ela foi associada a um benefício de sobrevida de 50%. Em outro estudo, foi superior ao CS20. Em um estudo recente envolvendo 50 pacientes em nosso centro21, encontramos mortalidade de 20% vs 40% em pacientes tratados com Pentoxifilina versus controles, após 4 semanas de tratamento. A lesão renal aguda foi a causa de morte em 20% em comparação com 70% dos pacientes no grupo PTX versus controles. A PTX induz a recuperação das funções renais e hepáticas com tendência ao aumento da sobrevida. No entanto, uma metanálise de 5 RCT falhou em mostrar qualquer benefício com PTX22. Os principais efeitos adversos incluem vômitos, diarréia, dor abdominal, dor de cabeça e erupções cutâneas.

N-Acetilcisteína A N-acetilcisteína pode ter valor como antioxidante no tratamento da hepatite alcoólica aguda, porque o grupo tiol na N-acetilcisteína é capaz de reduzir os níveis de radicais livres. A administração de N-acetilcisteína pode reconstituir os estoques de glutationa dos hepatócitos.

Actualmente, a N-acetilcisteína é utilizada no tratamento da hepatite induzida por acetaminofeno. A acetilcisteína intravenosa (I.V.) é mais frequentemente usada como antídoto para overdose de acetaminofeno devido à sua capacidade de aumentar os níveis de glutationa; no entanto, também é usado para tratar insuficiência hepática aguda não induzida por acetaminofeno (NAI-ALF) e hepatite alcoólica grave e para prevenir nefropatia induzida por contraste (NIC). Embora o i.v. e formulações orais de acetilcisteína foram avaliadas para essas indicações, a maioria dos estudos examinou a administração i.v. Formato. 4. acetilcisteína é usada no tratamento de NAI-ALF para melhorar a oxigenação do fígado. Um estudo para avaliar a eficácia de glicocorticoides mais N-acetilcisteína, em comparação com glicocorticoides isolados, em pacientes com hepatite alcoólica aguda grave.23 relatou melhora da sobrevida de um mês no grupo de tratamento combinado. No entanto, a sobrevivência de 6 meses não foi diferente nos dois grupos.

Colostro bovino O colostro humano (HC) é o primeiro leite produzido após o nascimento e é particularmente rico em imunoglobulina (Ig), peptídeos antimicrobianos (lactoferrina e lacto peroxidase) e outras moléculas bioativas, incluindo fatores de crescimento importantes para nutrição, crescimento e desenvolvimento de recém-nascidos e também para imunidade passiva. O colostro bovino (BC) é produzido pelas vacas durante os primeiros 2 dias pós-parto. Este leite "precoce" tem perfil nutricional e composição imunológica substancialmente diferentes do leite "maduro". Contém macronutrientes como proteínas, carboidratos, oligossacarídeos, gorduras e micronutrientes como vitaminas e minerais, também fatores de crescimento, compostos antimicrobianos e constituintes reguladores imunológicos não presentes no leite maduro ou presentes substancialmente em menor concentração.24,25 Historicamente, o colostro tem sido usado para várias doenças na Índia e no exterior há milhares de anos. Os médicos ayurvédicos da Índia usaram o colostro bovino para fins medicinais e espirituais desde que as vacas foram domesticadas. No final do século 18, a medicina ocidental começou a se interessar pelo colostro e a estudá-lo por seus potenciais benefícios à saúde. Como consequência, foi prescrito para muitas condições, incluindo o aprimoramento do sistema imunológico. Curiosamente, até o desenvolvimento da penicilina e outros antibióticos artificiais no século 20, o colostro era comumente usado para combater infecções bacterianas. No início do século 20, observou-se que os níveis de anticorpos no primeiro leite produzido após o nascimento eram muito mais altos do que os níveis encontrados no leite produzido 72 horas depois. Existem agora mais de 2.000 artigos científicos publicados que documentam a segurança e a eficácia do uso do colostro. Este alimento aparentemente perfeito demonstrou não ser específico da espécie26. Em 2005, foi relatado que é seguro e eficaz na reparação de tecidos, bem como para aumentar a imunidade.27 O uso do colostro bovino como suplemento dietético aumentou substancialmente nas últimas décadas. O colostro bovino é colhido nas primeiras horas após o parto de animais leiteiros. Os rebanhos de vacas são mantidos sob estrita supervisão em bom estado de higiene, sem exposição a anticorpos, pesticidas e anti-helmínticos. Eles são monitorados de acordo com os critérios da FDA. O colostro coletado em 24 horas contém o máximo de substâncias, mas menos em quantidades, o colostro coletado posteriormente será mais, mas conterá menos imunoglobulinas.27 O colostro contém os fatores de crescimento que ajudam a construir massa muscular magra, incluindo fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF-I e IGF-II) e hormônio do crescimento (GH). O IGF-I, encontrado naturalmente no colostro, é o único hormônio natural capaz de promover o crescimento muscular por si só. Os IGFs em humanos e vacas são idênticos, mas o colostro bovino na verdade contém uma concentração maior de IGF-I do que o colostro humano. Este fato torna o colostro bovino atraente para fisiculturistas, atletas e outros que buscam ganho de massa muscular. De acordo com um estudo realizado na Finlândia, o IGF-1 induz a síntese de proteínas, o que leva a um aumento da massa muscular magra sem um aumento correspondente no tecido adiposo (gordura). Os fatores de crescimento no colostro “deslocam a utilização de combustível de carboidratos para gordura. Isso significa que o corpo vai queimar mais gordura, incluindo gordura feita a partir de carboidratos e proteínas que são consumidas, produzindo combustível com mais eficiência.28 Os bovinos possuem um fator hormonal como a gastrina, que desempenha um papel como fator trófico para o crescimento da mucosa no estômago. O GLP-2 mostrou uma resposta trófica geral no intestino.

Fatores de crescimento de peptídeos no colostro podem influenciar a manutenção da massa e integridade da mucosa. O EGF estimula a pró-infecção celular e também influencia a fissão da cripta.

O colostro humano tem maior concentração de fatores de crescimento em comparação com o colostro bovino. As tabelas e a figura abaixo indicam como HC e BC diferem em seu conteúdo de nutrientes, fatores imunológicos e fatores de crescimento (Tabela 1, 2,3)

Embora o BC seja considerado uma rica fonte de Ig, fatores de crescimento e lactoferrina, atualmente não existem padrões específicos que definam os suplementos dietéticos de BC com relação aos constituintes reais ou quantidades de constituintes. Os seguintes constituintes estão geralmente presentes no colostro bovino: macronutrientes; vitaminas; minerais; Ig (IgG, IgM e IgA - incluindo a forma secretora); citocinas incluindo interleucina-1beta (IL-1β), interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e interferon-gama (INF-γ); fatores de crescimento incluindo fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) I e II, fator de crescimento transformador beta (TGF-β) e fator de crescimento epidérmico; lactoperoxidase; e lactoferrina. Dependendo da saúde das vacas, das práticas de alimentação seguidas, do período de coleta e das práticas de processamento/concentração utilizadas por fabricantes específicos, a faixa e as quantidades reais de macro e micronutrientes específicos, Ig, citocinas, fatores de crescimento e outros compostos podem variar consideravelmente.

BC contêm quantidades relativamente altas de Ig. Tipicamente, a Ig em geral, e a IgG especificamente, constituem a maior contribuição para o conteúdo de proteína na CB, com a lactalbumina e a caseína contribuindo com quantidades menores. As porcentagens médias de gordura, proteína e lactose no colostro foram 6,7, 14,9 e 2,5, respectivamente. Outros relatórios estimaram as concentrações de Ig de secreções mamárias bovinas com intervalos para IgG1 (52-87 g/L), IgG2 (1,6-2,1 g/L), IgM (3,7-6,1 g/L) e IgA (3,2-6,2 g /L).35 Como regra, a contribuição de Ig diminuirá substancialmente em qualquer BC coletado mais de 24 horas após o parto e a quantidade de lactalbumina e caseína aumentará proporcionalmente.

Tabela: Composição de imunoglobulina durante as primeiras 10 horas após o parto

Concentração de Constituintes (g/L) IgG 30,4 IgA 3,5 IgM 9,6

Plano de pesquisa detalhado (Materiais e Métodos) Desenho e configuração do estudo Vinte e cinco pacientes serão incluídos neste estudo piloto. O estudo será conduzido em pacientes com hepatite alcoólica grave internados no Departamento de Gastroenterologia, Dayanand Medical College and Hospital, Ludhiana. O consentimento informado deve ser obtido do paciente/parente mais próximo do paciente para inscrição no estudo.

População do estudo

Critério de inclusão:

1. Hepatite alcoólica grave (mDF > 32) 2. Idade 18-65 anos 3. DF>32 4. Consumo ativo de álcool dentro de 6 semanas após a entrada no estudo Critérios de exclusão

1. Falha em obter o consentimento informado
2. Infecção ativa ou sepse
3. Outras causas concomitantes de doença hepática: hepatite viral, doença hepática autoimune, doença metabólica do fígado, doença vascular do fígado
4. HIV positivo
5. Alergia ao leite de vaca ou intolerância grave à lactose
6. Hemorragia gastrointestinal ativa
7. Lesão renal aguda no momento da randomização com creatinina > 1,5 mg/dL
8. Evidência de pancreatite aguda ou obstrução biliar
9. Indivíduos que estão grávidas ou amamentando
10. Doença cardiopulmonar sistêmica significativa
11. Pacientes que necessitaram de uso de vasopressores ou suporte inotrópico nas 12 horas anteriores à randomização
12. Tratamento para hepatite alcoólica dentro de 1 mês após a entrada no estudo com uso de corticosteroides >1 semana.
13. Qualquer paciente que tenha recebido qualquer medicamento ou dispositivo experimental dentro de 30 dias entrando no estudo.

Métodos do estudo A inscrição dos pacientes, a avaliação da elegibilidade e a obtenção do consentimento informado serão realizadas por um dos investigadores (S.S. Sidhu, O. Goyal) Intervenção do estudo

Tratamento para HAS:

1. Nutrição enteral: Proteína 1,0-1,5 gm/kg/dia, energia (kcal) 30-40/kg/dia, carboidratos 67-80%, Gordura 20-33%.

2. Os esteróides foram administrados de acordo com o protocolo. A dose inicial de metil prednisolona (40 mg/dia) por um mês foi reduzida para (<40 mg/dia) por um mês.

   Se o escore de Lilli > 0,45 após 7 dias, o GC seria interrompido e os pacientes seriam aconselhados para transplante de fígado.

3. BC oral (200 ml (20 gramas/dia) TDS × 8 semanas.

Exames laboratoriais Exames bioquímicos Hemograma, glicemia, testes de função hepática, tempo de protrombina, eletrólitos séricos, ureia sanguínea e creatinina sérica serão realizados no início do tratamento e no 2º e 7º dia de tratamento, ou antes, se indicado. AFP e Lipase serão feitos na admissão.

Testes microbiológicos:

Uma paracentese diagnóstica será realizada em todos os pacientes com ascite, no início do estudo, para diagnosticar a Peritonite Bacteriana Espontânea. Uma contagem repetida de células (total e diferencial) deve ser feita no dia 7 em pacientes com diagnóstico de peritonite bacteriana espontânea. Hemocultura, cultura de urina, culturas de aspirados de tubos endotraqueais em pacientes ventilados para bactérias aeróbicas e anaeróbicas e fungos devem ser feitas na admissão. Uma radiografia de tórax também deve ser feita.

Testes para avaliação etiológica:

A etiologia da cirrose será tomada como álcool se houver histórico de ingestão significativa de álcool (20-40 g/dia para mulheres e 60-80 g/dia para homens por 10 anos ou mais). Cada paciente será testado para antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) e anticorpo anti-hepatite C (HCV) usando um ELISA comercial de terceira geração. Sempre que indicado, a hepatite autoimune será diagnosticada com anticorpo antinuclear, anticorpo antimúsculo liso e anti-LKM; e hemocromatose usando ferro sérico, TIBC, ferritina e saturação de transferrina. Cada paciente deve fazer uma ultrassonografia abdominal. A endoscopia digestiva alta seria realizada, se indicada.

Medidas de resultado e pontos finais

Medida de resultado primário

(a) Mudança em mDf em 2 meses

Medidas de resultados secundários

1. Sobrevida em 1 mês
2. Sobrevida em 2 meses

Pontos finais do estudo

1. Morte relacionada ao fígado
2. Morte por outras causas
3. Descontinuação devido a efeitos adversos
4. Alta hospitalar

Monitoramento de Eventos Adversos:

Qualquer evento adverso será registrado especificando o tempo de início, a duração, a gravidade e a relação com a medicação de teste.

Tolerabilidade A tolerabilidade do medicamento do estudo será avaliada por comparação da contagem total de células sanguíneas, testes de função hepática e testes de função renal no início e no final do tratamento.

Acompanhamento Todos os pacientes serão acompanhados até a recuperação.

Análise estatística:

Os dados serão apresentados como média + DP para variáveis ​​quantitativas e porcentagem para variáveis ​​qualitativas. A mudança na pontuação mDf e pontuação Lille no grupo será avaliada por análise de variância. Um valor P <0,05 será considerado estatisticamente significativo.