Glukokortikoidien ja naudan ternimaidon yhdistelmähoidon tehokkuus vaikean alkoholiperäisen hepatiitin hoidossa. (COBS)

Vaikeaan alkoholihepatiittiin liittyy merkittävä sairastuvuus ja kuolleisuus.

Diagnoosi: (AH) diagnoosi tehdään seuraavilla kriteereillä11

I. Krooninen aktiivinen alkoholin väärinkäyttö - > 80 grammaa miehillä ja > 20 grammaa naisilla. II. Keltaisuuden kesto < 3 kuukautta III. Seerumin bilirubiini > 5 mg/dl IV. AST/ALT > 2:1 V. AST <500 IU/L, ALT <300 IU/L VI. Neutrofiilinen leukosytoosi VII. Alkoholi - ei-alkoholi -indeksi (ANI) määrittää etiologian liiallisesti juovalla liikalihavalla potilaalla. ANI käyttää kehon massaindeksiä, keskimääräistä korpuskulaarista tilavuutta (MCV), AST/ALT-suhdetta ja sukupuolta määrittääkseen, onko syynä alkoholiperäinen steatohepatiitti vai alkoholiton steatohepatiitti (NASH). Korkea MCV, AST/ALT-suhde > 1, alhainen BMI ja miessukupuoli suosivat alkoholia etiologiana, ja tämä näkyy positiivisena ANI-pisteenä. Negatiivinen pistemäärä viittaa siihen, että NASH on maksasairauden syy. ANI-laskin on saatavilla verkossa (http://www.mayoclinic.org/girst/mayomodel10.html) VIII. Etyyliglukuronidi virtsassa12 havaitsee alkoholin kulutuksen viimeisen 3 päivän aikana IX. Etyyliglukuronidi hiuksissa13 havaitsee alkoholin nauttimisen muutaman viime kuukauden aikana X. Seerumin entsyymikytketyn immunosorbentin etyyliglukuronidin herkkyys ja spesifisyys on 92 % ja 91 % XI. Maksabiopsia on hyödyllinen, kun diagnoosi on epävarma ja kun SAH:n hoitoon on määrä antaa kortikosteroideja. Transjugulaarinen maksabiopsia tehdään useimmille potilaille SAH:n koagulopatian vuoksi.

Vakavuuden arviointi Maddreyn erottelufunktion14 Discriminant Function Indexin (DFI) kuvasivat alun perin Maddrey ja kollegat lumekontrolloidussa tutkimuksessa arvioidakseen kortikosteroidien hyötyä AH-potilailla. Alkuperäinen kaava oli 4,6 x protrombiiniaika (PT) (sekuntia) + seerumin bilirubiini (mg/dl). Havaittiin, että potilailla, joiden DFI >93 ja joita hoidettiin lumelääkevalmisteella, 28 päivän eloonjääminen oli 25 %, kun taas potilailla, joiden DFI oli < 93, eloonjääminen oli 100 %. Myöhemmin tätä pistemäärää muutettiin vuonna 19896 ja sitä kutsuttiin Modified Discriminant Function (MDF). MDF = 4,6 x (potilaan PT - kontrolli-PT) + seerumin bilirubiini (mg/dl). Hoitamattomien potilaiden, joiden MDF oli >32, eloonjääminen oli 68 %. American College of Gastroenterology9 suosittelee, että potilaita, joilla on MDF > 32 ja/tai enkefalopatia (SAH), hoidetaan kortikosteroideilla. Protrombiiniaika vaihtelee suuresti riippuen testissä käytetyn tromboplastiinireagenssin herkkyydestä. Tämä on MDF:n haittapuoli.

MELD-pistemäärä15 Loppuvaiheen maksasairauden (MELD) pistemäärän malli ennustaa maksakirroosipotilaiden eloonjäämisen, ja sitä käytetään maksansiirtopotilaiden priorisoimiseen.

MELD-pistemäärä = (0,957 x seerumin kreatiniinin logaritmi + 0,378 x seerumin bilirubiinin logaritmi + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. MELD-pisteiden etuna on INR:n käyttö PT:n sijasta. INR on vertailukelpoinen ja yhtenäinen kaikissa laboratorioissa ympäri maailmaa. American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) suosittelee, että MELD-pistemäärä >20 ennustaa SAH:n ja että sen tulisi olla hoidon aloittamisen kriteeri. MELD-pisteiden sarjaseuranta 2 tai useamman pisteen muutoksella ensimmäisen hoitoviikon aikana on ennustanut itsenäisesti kuolleisuuden.

GAHS-pisteet16 Glasgow Alcoholic Hepatitis Score (GAHS) sisältää iän, perifeerisen leukosyyttien kokonaismäärän, seerumin bilirubiinin (päivinä 1 ja 6-9), veren ureatypen ja PT:n. Se ennustaa paremmin kuolleisuutta 28 päivän kohdalla kuin MDF. GAHS-pistemäärällä > 9 on erittäin huono ennuste, ellei sitä hoideta kortikosteroideilla. Haittapuolena on kansainvälisen validoinnin puute.

Lapsi - Turcotte - Pugh pisteet17 Sitä ei perinteisesti käytetä SAH-kuolleisuuden ennustamiseen. Se auttaa kuitenkin ennustamaan kuolleisuutta 3 ja 6 kuukauden kohdalla.

Hoito Alkoholista pidättäytyminen Tämä on tärkein tekijä akuutin alkoholihepatiitti (AH) -jakson jälkeen selviytymisen jälkeen. Uusintarikosten ilmaantuvuus ensimmäisestä AH-jaksosta toipumisen jälkeen vaihtelee 10-70 %.

Ravinto Enteraalinen ravitsemus on suositeltava lisäravintomuoto. Se on halpa, säilyttää suolen limakalvon eheyden. Tämä puolestaan ​​vähentää bakteerien ja endotoksiinien siirtymisen riskiä, ​​mikä johtaa vähemmän infektioihin ja endotoksemiaan. Yhdistetyt tiedot 5 RCT:stä AH:sta ovat osoittaneet parantuneen ravitsemustilan verrattuna tavalliseen ruokavalioon, mutta ilman eloonjäämislukujen paranemista.18 Lääkehoito Kortikosteroidit Kortikosteroidit (CS) ovat yleisimmin käytetty SAH:n hoito. 6/13 RCT:t ja 4/6 meta-analyysit ovat tukeneet CS:n käyttöä SAH:ssa. Viimeinen meta-analyysi yksittäisistä potilastiedoista viidestä korkealaatuisesta RCT:stä, joissa käytettiin CS:tä SAH:lle, päätteli, että CS tarjoaa 50 %:n suhteellisen eloonjäämisedun 1 kuukauden kohdalla (85 % vs. 65 % eloonjääminen CS:llä hoidetuilla vs. hoitamattomilla potilailla). Hoidettavien potilaiden määrä (NNT) on 5 yhden kuoleman vähentämiseksi. Oraalinen prednisoloni 40 mg päivässä tai parenteraalinen metyyliprednisoloni (potilaat, jotka eivät voi ottaa suun kautta) 32 mg suonensisäisesti päivittäin 4 viikon ajan on vakiohoito. CS:ää vähennetään seuraavien 4 viikon aikana. Lillen pistemäärä > 0,45 7 päivän CS-hoidon jälkeen on osoitus vasteesta, lisääntyneestä infektioherkkyydestä ja eloonjäämisen vähenemisestä19. CS on lopetettava, jos lilli-pistemäärä on > 0,45.

Pentoksifylliini Pentoksifylliini on fosfodiesteraasin estäjä. Sitä annetaan suun kautta annoksena 400 mg kolmesti päivässä 28 päivän ajan. Keskeisessä tutkimuksessa, johon osallistui 101 SAH21-potilasta, se yhdistettiin 50 %:n eloonjäämishyötyä. Toisessa tutkimuksessa sen todettiin olevan parempi kuin CS20. Äskettäisessä tutkimuksessa, johon osallistui keskuksemme 50 potilasta21, havaitsimme, että 20 % ja 40 % kuolleisuus pentoksifylliiniä hoidetuilla potilailla verrattuna kontrolleihin neljän viikon hoidon jälkeen. Akuutti munuaisvaurio oli kuolinsyy 20 %:lla verrattuna 70 %:iin PTX-ryhmän potilaista verrokkeihin verrattuna. PTX indusoi munuaisten ja maksan toimintojen palautumista ja eloonjäämisen lisääntymistä. 5 RCT:n metaanalyysi ei kuitenkaan osoittanut mitään hyötyä PTX22:lla. Suurimpia haittavaikutuksia ovat oksentelu, ripuli, vatsakipu, päänsärky ja ihottuma.

N-asetyylisyteiini N-asetyylikysteiinillä voisi olla arvoa antioksidanttina akuutin alkoholihepatiitin hoidossa, koska N-asetyylikysteiinin tioliryhmä pystyy vähentämään vapaiden radikaalien määrää. N-asetyylikysteiinin antaminen saattaa palauttaa maksasolujen glutationivarastot.

Tällä hetkellä N-asetyylikysteiiniä käytetään asetaminofeenin aiheuttaman hepatiitin hoidossa. Laskimonsisäistä (I.V.) asetyylikysteiiniä käytetään useimmiten asetaminofeenin yliannostuksen vastalääkkeenä, koska se pystyy nostamaan glutationin tasoja; Sitä käytetään kuitenkin myös ei-asetaminofeenin aiheuttaman akuutin maksan vajaatoiminnan (NAI-ALF) ja vakavan alkoholihepatiitin hoitoon ja kontrastin aiheuttaman nefropatian (CIN) estämiseen. Vaikka i.v. ja oraaliset asetyylikysteiiniformulaatiot on arvioitu näiden indikaatioiden osalta, useimmat tutkimukset ovat tutkineet i.v. muodossa. I.V. asetyylikysteiiniä käytetään NAI-ALF:n hoidossa parantamaan maksan hapetusta. Kokeessa glukokortikoidien ja N-asetyylikysteiinin tehokkuuden arvioimiseksi verrattuna pelkkään glukokortikoideihin potilailla, joilla oli vaikea akuutti alkoholihepatiitti.23 raportoi parantuneen yhden kuukauden eloonjäämisajan yhdistelmähoitoryhmässä. Kuuden kuukauden eloonjäämisaika ei kuitenkaan ollut erilainen kahdessa ryhmässä.

Naudan ternimaito Ihmisen ternimaito (HC) on ensimmäinen maito, jota tuotetaan syntymän jälkeen ja se on erityisen runsaasti immunoglobuliinia (Ig), antimikrobisia peptidejä (laktoferriini ja laktoperoksidaasi) ja muita bioaktiivisia molekyylejä, mukaan lukien kasvutekijät, jotka ovat tärkeitä ravinnon, kasvun ja kehityksen kannalta. vastasyntyneille ja myös passiiviselle immuniteetille. Lehmät tuottavat naudan ternimaitoa (BC) ensimmäisten 2 päivän aikana synnytyksen jälkeen. Tällä "varhaisella" maidolla on ravintoaineprofiili ja immunologinen koostumus, joka eroaa olennaisesti "kypsästä" maidosta. Se sisältää makroravinteita, kuten proteiineja, hiilihydraatteja, oligosakkarideja, rasvoja ja hivenaineita, kuten vitamiineja ja kivennäisaineita, myös kasvutekijöitä, antimikrobisia yhdisteitä ja immuunijärjestelmää sääteleviä ainesosia, joita joko ei ole kypsässä maidossa tai niitä on huomattavasti pienempi pitoisuus.24,25 Ternimaitoa on historiallisesti käytetty erilaisiin sairauksiin Intiassa ja ulkomailla tuhansien vuosien ajan. Intialaiset ayurveda-lääkärit ovat käyttäneet naudan ternimaitoa sekä lääkinnällisiin että henkisiin tarkoituksiin siitä lähtien, kun lehmät kesytettiin. 1700-luvun lopulla länsimainen lääketiede alkoi kiinnostua ternimaitoa ja tutkia sen mahdollisia terveyshyötyjä. Tämän seurauksena sitä määrättiin moniin sairauksiin, mukaan lukien immuunijärjestelmän tehostaminen. Mielenkiintoista on, että penisilliinin ja muiden keinotekoisten antibioottien kehittämiseen saakka 1900-luvulla ternimaitoa käytettiin yleisesti bakteeri-infektioiden torjuntaan. 1900-luvun alussa havaittiin, että vasta-ainetasot ensimmäisessä syntymän jälkeen tuotetussa maidossa olivat paljon korkeammat kuin 72 tuntia myöhemmin syntyneessä maidossa. Nyt on julkaistu yli 2000 tieteellistä artikkelia, jotka dokumentoivat ternimaidon käytön turvallisuuden ja tehon. Tämän näennäisen täydellisen ruoan on osoitettu olevan ei-lajikohtainen26. Vuonna 2005 raportoitiin, että se on turvallinen ja tehokas kudosten korjaamisessa sekä immuniteetin vahvistamisessa.27 Naudan ternimaidon käyttö ravintolisänä on lisääntynyt huomattavasti viime vuosikymmeninä. Naudan ternimaito kerätään lypsyeläimistä muutaman ensimmäisen tunnin kuluessa poikimisesta. Lehmäkarjaa pidetään tiiviissä valvonnassa hyvässä hygieniassa ilman, että ne altistuvat vasta-aineille, torjunta-aineille ja lääkäreille. Niitä valvotaan FDA:n kriteerien mukaisesti. 24 tunnin kuluessa kerätty ternimaito sisältää maksimiaineita, mutta vähemmän, myöhemmin kerättyä ternimaitoa on enemmän, mutta se sisältää vähemmän immunoglobiineja.27 Ternimaito sisältää kasvutekijöitä, jotka auttavat rakentamaan lihasmassaa, mukaan lukien insuliinin kaltaiset kasvutekijät (IGF-I & IGF-II) ja kasvuhormoni (GH). IGF-I, jota löytyy luonnollisesti ternimaidosta, on ainoa luonnollinen hormoni, joka pystyy edistämään lihasten kasvua itsestään. Ihmisten ja lehmien IGF:t ovat identtisiä, mutta naudan ternimaito sisältää itse asiassa suuremman pitoisuuden IGF-I:tä kuin ihmisen ternimaito. Tämä tosiasia tekee naudan ternimaiosta houkuttelevan kehonrakentajille, urheilijoille ja muille, jotka haluavat kasvattaa lihasmassaa. Suomessa tehdyn tutkimuksen mukaan IGF-1 indusoi proteiinisynteesiä, mikä johtaa vähärasvaisen lihasmassan kasvuun ilman vastaavaa rasvakudoksen nousua. Ternimaidon kasvutekijät "siirtävät polttoaineen käyttöä hiilihydraateista rasvaan. Se tarkoittaa, että elimistö polttaa enemmän rasvaa, mukaan lukien kulutetuista hiilihydraateista ja proteiineista valmistettua rasvaa, mikä tuottaa polttoainetta tehokkaammin.28 Naudalla on hormonitekijää, kuten gastriinia, jolla on rooli trofisena tekijänä limakalvojen kasvussa mahassa. GLP-2 on osoittanut yleistä troofista vastetta suolistossa.

Ternimaidon peptidikasvutekijät voivat vaikuttaa limakalvon massan ja eheyden säilymiseen. EGF stimuloi solujen tartuntaa ja vaikuttaa myös kryptafissioon.

Ihmisen ternimaito sisältää enemmän kasvutekijöitä kuin naudan ternimaito. Alla olevat taulukot ja kuva osoittavat, miten HC ja BC eroavat ravinnepitoisuuksistaan, immunologisista tekijöistään ja kasvutekijöistään (Taulukko 1, 2, 3)

Vaikka BC:tä pidetään runsaana Ig:n, kasvutekijöiden ja laktoferriinin lähteenä, tällä hetkellä ei ole olemassa erityisiä standardeja, jotka määrittelevät BC-ravintolisät suhteessa todellisiin ainesosiin tai ainesosien määriin. Naudan ternimaito sisältää yleensä seuraavia aineosia: makroravinteet; vitamiinit; mineraalit; Ig (IgG, IgM ja IgA - mukaan lukien eritysmuoto); sytokiinit mukaan lukien interleukiini-1 beeta (IL-1p), interleukiini-6 (IL-6), tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-a) ja interferoni-gamma (INF-y); kasvutekijät, mukaan lukien insuliinin kaltainen kasvutekijä (IGF) I ja II, transformoiva kasvutekijä-beeta (TGF-p) ja epidermaalinen kasvutekijä; laktoperoksidaasi; ja laktoferriini. Riippuen lehmien terveydentilasta, noudatettavista ruokintatavoista, keräilyajasta ja tiettyjen valmistajien käyttämistä prosessointi-/konsentraatiomenetelmistä, tiettyjen makro- ja mikroravinteiden, Ig:n, sytokiinien, kasvutekijöiden ja muiden yhdisteiden todellinen valikoima ja määrät voivat vaihdella. huomattavasti.

BC sisältävät suhteellisen suuria määriä Ig:tä. Tyypillisesti Ig yleensä ja erityisesti IgG muodostavat suurimman panoksen BC:n proteiinipitoisuuteen, kun laktalbumiini ja kaseiini vaikuttavat vähemmän. Ternimaidon rasvan, proteiinin ja laktoosin keskimääräiset prosenttiosuudet olivat 6,7, 14,9 ja 2,5. Muissa raporteissa on arvioitu naudan maitorauhasen eritteiden Ig-pitoisuuksia IgG1:n (52-87 g/l), IgG2:n (1,6-2,1 g/l), IgM:n (3,7-6,1 g/l) ja IgA:n (3,2-6,2 g) välillä. /L).35 Yleensä Ig:n osuus pienenee huomattavasti missä tahansa yli 24 tuntia synnytyksen jälkeen kerätyssä BC:ssä ja laktalbumiinin ja kaseiinin määrä kasvaa vastaavasti.

Taulukko: Immunoglobuliinin koostumus ensimmäisten 10 tunnin aikana synnytyksen jälkeen

Ainesosien pitoisuus (g/l) IgG 30,4 IgA 3,5 IgM 9,6

Yksityiskohtainen tutkimussuunnitelma (materiaalit ja menetelmät) Tutkimuksen suunnittelu ja asettaminen Tähän pilottitutkimukseen otetaan mukaan 25 potilasta. Tutkimus suoritetaan potilailla, joilla on vakava alkoholiperäinen hepatiitti, joka on otettu Gastroenterologian osastolle, Dayanand Medical College and Hospital, Ludhiana. Potilaalta/potilaan lähimmältä sukulaiselta on otettava tietoinen suostumus tutkimukseen ilmoittautumista varten.

Tutkimuspopulaatio

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vaikea alkoholiperäinen hepatiitti (mDF > 32) 2. Ikä 18-65 vuotta 3. DF>32 4. Aktiivinen alkoholin nauttiminen 6 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta Poissulkemiskriteerit

1. Tietoon perustuvan suostumuksen saamatta jättäminen
2. Aktiivinen infektio tai sepsis
3. Muita samanaikaisia ​​maksasairauden syitä: virushepatiitti, autoimmuuni maksasairaus, metabolinen maksasairaus, verisuonisairaus
4. HIV-positiivinen
5. Lehmänmaitoallergia tai vaikea laktoosi-intoleranssi
6. Aktiivinen maha-suolikanavan verenvuoto
7. Akuutti munuaisvaurio satunnaistamisen aikana, kun kreatiniini > 1,5 mg/dl
8. Todisteet akuutista haimatulehduksesta tai sapen tukkeutumisesta
9. Koehenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät
10. Merkittävä systeeminen sydän- ja keuhkosairaus
11. Potilaat, jotka tarvitsevat vasopressoreita tai inotrooppista tukea 12 tunnin aikana ennen satunnaistamista
12. Alkoholisen hepatiitin hoito 1 kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta käyttämällä kortikosteroideja > 1 viikko.
13. Jokainen potilas, joka on saanut mitä tahansa tutkimuslääkettä tai -laitetta 30 päivän kuluessa tutkimukseen osallistumisesta.

Tutkimusmenetelmät Potilaiden rekisteröinnin, kelpoisuuden arvioinnin ja tietoisen suostumuksen saamisen suorittaa yksi tutkijoista (S.S. Sidhu, O. Goyal) Study Intervention

SAH:n hoito:

1. Enteraalinen ravinto: Proteiinia 1,0-1,5 g/kg/vrk, energiaa (kcal) 30-40/kg/vrk, hiilihydraatteja 67-80%, rasvaa 20-33%.

2. Steroideja annettiin protokollan mukaisesti. Metyyliprednisolonin aloitusannos (40 mg/vrk) yhden kuukauden ajan pienennettiin (<40 mg/vrk) yhden kuukauden ajan.

   Jos Lillin pistemäärä on > 0,45 7 päivän jälkeen, GC lopetetaan ja potilaita neuvotaan maksansiirtoa varten.

3. Oraalinen BC (200 ml (20 grammaa/päivä) TDS × 8 viikkoa.

Laboratoriokokeet Biokemialliset testit Hemogrammi, verensokeri, maksan toimintakokeet, protrombiiniaika, seerumin elektrolyytit, veren urea ja seerumin kreatiniiniarvot tehdään lähtötilanteessa sekä 2. ja 7. hoitopäivänä tai aikaisemmin, jos tarpeen. AFP ja Lipase tehdään sisäänpääsyn yhteydessä.

Mikrobiologiset testit:

Kaikille potilaille, joilla on askites, tehdään diagnostinen paracenteesi lähtötilanteessa spontaanin bakteeriperäisen peritoniitin diagnosoimiseksi. Toistuva soluluku (kokonais- ja erotus) on tehtävä päivänä 7 potilailla, joilla on diagnosoitu spontaani bakteeriperäinen peritoniitti. Veriviljelmä, virtsaviljely, hengityselinhoitopotilaiden endotrakeaalisista putkista aspiraattiviljelmät aerobisten ja anaerobisten bakteerien ja sienien varalta tulee tehdä vastaanoton yhteydessä. Myös rintakehän röntgenkuvaus tehdään.

Testit etiologista arviointia varten:

Kirroosin etiologiaa pidetään alkoholina, jos alkoholia on käytetty merkittävästi (naarailla 20-40 g/vrk ja miehillä 60-80 g/vrk yli 10 vuoden ajan). Jokaiselta potilaalta testataan hepatiitti B -pinta-antigeeni (HbsAg) ja hepatiitti C:n (HCV) vasta-aine käyttämällä kolmannen sukupolven kaupallista ELISA-testiä. Autoimmuunihepatiitti diagnosoidaan tarvittaessa käyttämällä antinukleaarista vasta-ainetta, sileän lihaksen vasta-ainetta ja anti-LKM-vasta-ainetta; ja hemokromatoosi käyttämällä seerumin rautaa, TIBC:tä, ferritiiniä ja transferriinin saturaatiota. Jokaiselle potilaalle tehdään vatsan ultraäänitutkimus. Ruoansulatuskanavan yläosan endoskopia tehdään tarvittaessa.

Tulosmitat ja päätepisteet

Ensisijainen tulosmittaus

(a) Muutos mDf:ssä 2 kuukauden kohdalla

Toissijaiset tulosmittaukset

1. Selviytyminen 1 kuukauden iässä
2. Selviytyminen 2 kuukauden iässä

Tutkimuksen päätepisteet

1. Maksaan liittyvä kuolema
2. Kuolema muista syistä
3. Keskeyttäminen haittavaikutusten vuoksi
4. Päästää sairaalasta

Haittatapahtumien seuranta:

Kaikki haittatapahtumat kirjataan ja määritellään alkamisaika, kesto, vakavuus ja suhde testilääkkeeseen.

Siedettävyys Tutkimuslääkkeen siedettävyys arvioidaan vertaamalla koko verisolujen määrää, maksan toimintakokeita ja munuaisten toimintakokeita lähtötilanteessa ja hoidon lopussa.

Seuranta Kaikkia potilaita seurataan toipumiseen saakka.

Tilastollinen analyysi:

Tiedot esitetään keskiarvoina + SD kvantitatiivisille muuttujille ja prosenttiosuutena kvalitatiivisille muuttujille. Muutos mDf-pisteissä ja Lille-pisteissä ryhmässä arvioidaan varianssianalyysillä. P-arvoa <0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä.