Eficacia de la terapia combinada de glucocorticoides y calostro bovino en el tratamiento de la hepatitis alcohólica grave. (COBS)

La hepatitis alcohólica grave se asocia con una morbilidad y mortalidad significativas.

Diagnóstico: El diagnóstico de (HA) se realiza por los siguientes criterios11

I. Abuso activo crónico de alcohol: > 80 gramos en hombres y > 20 gramos en mujeres. II. Duración de la ictericia < 3 meses III. Bilirrubina sérica >5 mg/dl IV. AST/ALT > 2:1 V. AST <500 UI/L, ALT <300 UI/L VI. Leucocitosis neutrofílica VII. El índice alcohol - no alcohol (ANI) determina la etiología en un paciente obeso que bebe en exceso. El ANI utiliza el índice de masa corporal, el volumen corpuscular medio (MCV), la relación AST/ALT y el género para determinar si la etiología es esteatohepatitis alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Un VCM elevado, un cociente AST/ALT > 1, un IMC bajo y el género masculino favorecen al alcohol como etiología, lo que se refleja en una puntuación ANI positiva. Una puntuación negativa implica a NASH como la causa de la enfermedad hepática. La calculadora ANI está disponible en línea (http://www.mayoclinic.org/girst/mayomodel10.html) VIII. El glucurónido de etilo en la orina12 detecta la ingesta de alcohol en los últimos 3 días IX. Ethyl Glucuronide in hair13 detecta consumo de alcohol en los últimos meses X. El inmunoabsorbente ligado a enzimas en suero tiene una sensibilidad y especificidad del 92% y 91% respectivamente XI. La biopsia hepática es útil cuando el diagnóstico es incierto y cuando se van a administrar corticosteroides para el tratamiento de la HSA. En la mayoría de los pacientes se realiza una biopsia hepática transyugular debido a la coagulopatía en la HSA.

Evaluación de la gravedad Maddrey y sus colegas describieron originalmente el Índice de Función Discriminante14 de Función Discriminante (DFI) de Maddrey en un estudio controlado con placebo para evaluar el beneficio de los corticosteroides en pacientes con HA. La fórmula original era 4,6 x tiempo de protrombina (PT) (segundos) + bilirrubina sérica (mg/dl). Se observó que los pacientes con DFI > 93 y tratados con placebo tenían una supervivencia a los 28 días del 25%, mientras que aquellos con DFI < 93 tenían una supervivencia del 100%. Posteriormente este puntaje fue modificado en 19896 y llamado Función Discriminante Modificada (MDF). MDF = 4,6 x (PT Paciente - PT Control) + bilirrubina sérica (mg/dl). Los pacientes no tratados con MDF >32 tuvieron una supervivencia del 68%. El American College of Gastroenterology9 recomienda que los pacientes con MDF > 32 y/o Encefalopatía (SAH) sean tratados con Corticoides. El tiempo de protrombina varía mucho según la sensibilidad del reactivo de tromboplastina utilizado para la prueba. Este es el inconveniente del MDF.

Puntaje MELD15 El modelo para el puntaje MELD (enfermedad hepática en etapa terminal) predice la supervivencia en pacientes con cirrosis y se utiliza para priorizar a los pacientes para el trasplante de hígado.

Puntuación MELD = (0,957 x log creatinina sérica + 0,378 x log bilirrubina sérica + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. La ventaja de la puntuación MELD es el uso de INR en lugar de PT. El INR es comparable y uniforme en todos los laboratorios de todo el mundo. La American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) recomienda que una puntuación MELD >20 prediga SAH y debe ser el criterio para iniciar el tratamiento. La monitorización seriada de la puntuación MELD con un cambio de 2 o más puntos durante la primera semana de tratamiento ha predicho la mortalidad de forma independiente.

Puntuación GAHS16 La puntuación de hepatitis alcohólica de Glasgow (GAHS) incluye la edad, el recuento total de leucocitos periféricos, la bilirrubina sérica (en los días 1 y 6-9), el nitrógeno ureico en sangre y el TP. Es mejor predictor de mortalidad a los 28 días que el MDF. La puntuación GAHS > 9 tiene un pronóstico extremadamente malo a menos que se trate con corticosteroides. El inconveniente es la falta de validación internacional.

Child - Turcotte - Pugh score17 No se utiliza tradicionalmente para predecir la mortalidad de la HSA. Sin embargo, ayuda a predecir la mortalidad a los 3 y 6 meses.

Tratamiento Abstinencia de alcohol Este es el factor más importante para predecir el resultado después de sobrevivir al episodio de hepatitis alcohólica (HA) aguda. La incidencia de reincidencia tras la recuperación del primer episodio de HA varía del 10 al 70 %.

Nutrición La nutrición enteral es el modo preferido de nutrición suplementaria. Es barato, mantiene la integridad de la mucosa intestinal. Esto, a su vez, reduce el riesgo de translocación bacteriana y de endotoxinas, lo que da como resultado menos infecciones y endotoxemia. Los datos agrupados de 5 ECA de AH han demostrado un estado nutricional mejorado en comparación con la ingesta dietética estándar, pero sin mejorar las tasas de supervivencia.18 Farmacoterapia Corticosteroides Los corticosteroides (CS) son el tratamiento más utilizado para la HSA. 6/13 RCT y 4/6 metanálisis han respaldado el uso de CS en SAH. El último metanálisis de datos de pacientes individuales de 5 ECA de alta calidad que utilizaron CS para la HSA concluyó que la CS confiere un beneficio de supervivencia relativo del 50 % al mes (85 % frente a 65 % de supervivencia entre los tratados con CS frente a los pacientes no tratados). El número de pacientes necesarios a tratar (NNT) es de 5 para reducir una muerte. La prednisolona oral 40 mg al día o la metilprednisolona parenteral (para pacientes que no pueden tomar por vía oral) 32 mg por vía intravenosa al día durante 4 semanas es la terapia estándar. El CS se reduce gradualmente durante las próximas 4 semanas. Una puntuación de Lille > 0,45 después de 7 días de tratamiento con CS es una indicación de falta de respuesta, mayor susceptibilidad a las infecciones y disminución de la supervivencia19. La CS debe detenerse si la puntuación de lilli es > 0,45.

Pentoxifilina La pentoxifilina es un inhibidor de la fosfodiesterasa. Se administra por vía oral en dosis de 400 mg tres veces al día durante 28 días. En un estudio fundamental de 101 pacientes de SAH21, se asoció con un beneficio de supervivencia del 50 %. En otro estudio, se encontró que era superior a CS20. En un estudio reciente en el que participaron 50 pacientes de nuestro centro21, encontramos una mortalidad del 20% frente al 40% en los pacientes tratados con pentoxifilina frente a los controles, tras 4 semanas de tratamiento. La lesión renal aguda fue la causa de muerte en el 20 % en comparación con el 70 % de los pacientes del grupo PTX frente a los controles. La PTX induce la recuperación de las funciones renal y hepática con una tendencia hacia una mayor supervivencia. Sin embargo, un metanálisis de 5 ECA no mostró ningún beneficio con PTX22. Los principales efectos adversos incluyen vómitos, diarrea, dolor abdominal, dolor de cabeza y erupción cutánea.

N-acetilcisteína La N-acetilcisteína podría tener valor como antioxidante en el tratamiento de la hepatitis alcohólica aguda, porque el grupo tiol en la N-acetilcisteína es capaz de reducir los niveles de radicales libres. La administración de N-acetilcisteína podría reconstituir las reservas de glutatión de los hepatocitos.

En la actualidad, la N-acetilcisteína se usa en el tratamiento de la hepatitis inducida por paracetamol. La acetilcisteína intravenosa (I.V.) se usa con mayor frecuencia como antídoto para la sobredosis de paracetamol debido a su capacidad para aumentar los niveles de glutatión; sin embargo, también se usa para tratar la insuficiencia hepática aguda no inducida por paracetamol (NAI-ALF) y la hepatitis alcohólica grave y para prevenir la nefropatía inducida por contraste (CIN). Aunque el i.v. y formulaciones orales de acetilcisteína han sido evaluadas para estas indicaciones, la mayoría de los estudios han examinado la vía i.v. formulario. IV la acetilcisteína se usa en el tratamiento de NAI-ALF para mejorar la oxigenación del hígado. Un ensayo para evaluar la eficacia de los glucocorticoides más N-acetilcisteína, en comparación con los glucocorticoides solos, en pacientes con hepatitis alcohólica aguda grave.23 informó una mejor supervivencia de un mes en el grupo de tratamiento combinado. Sin embargo, la supervivencia a los 6 meses no fue diferente en los dos grupos.

Calostro bovino El calostro humano (HC) es la primera leche que se produce después del nacimiento y es particularmente rico en inmunoglobulina (Ig), péptidos antimicrobianos (lactoferrina y lactoperoxidasa) y otras moléculas bioactivas, incluidos factores de crecimiento que son importantes para la nutrición, el crecimiento y el desarrollo de recién nacidos y también para la inmunidad pasiva. El calostro bovino (BC) es producido por las vacas durante los primeros 2 días posteriores al parto. Esta leche "temprana" tiene un perfil de nutrientes y una composición inmunológica sustancialmente diferentes de la leche "madura". Contiene macronutrientes como proteínas, carbohidratos, oligosacáridos, grasas y micronutrientes como vitaminas y minerales, además de factores de crecimiento, compuestos antimicrobianos y constituyentes reguladores del sistema inmunitario que no están presentes en la leche madura o que están presentes en concentraciones sustancialmente más bajas.24,25 Históricamente, el calostro se ha utilizado para diversas enfermedades en la India y en el extranjero durante miles de años. Los médicos ayurvédicos de la India han utilizado el calostro bovino con fines medicinales y espirituales desde que las vacas fueron domesticadas por primera vez. A fines del siglo XVIII, la medicina occidental comenzó a interesarse por el calostro y a estudiarlo por sus posibles beneficios para la salud. Como consecuencia, se prescribió para muchas condiciones, incluida la mejora del sistema inmunitario. Curiosamente, hasta el desarrollo de la penicilina y otros antibióticos artificiales en el siglo XX, el calostro se usaba comúnmente para combatir infecciones bacterianas. A principios del siglo XX se observó que los niveles de anticuerpos en la primera leche producida después del nacimiento eran mucho más altos que los niveles encontrados en la leche producida 72 horas después. Ahora hay más de 2000 artículos científicos publicados que documentan la seguridad y eficacia del uso de calostro. Se ha demostrado que este alimento aparentemente perfecto no es específico de especie26. En 2005, se informó que es seguro y eficaz en la reparación de tejidos, así como para mejorar la inmunidad.27 El uso de calostro bovino como suplemento dietético ha aumentado sustancialmente en las últimas décadas. El calostro bovino se recolecta dentro de las primeras horas posteriores al parto de los animales lecheros. Los rebaños de vacas se mantienen bajo estrecha supervisión en buen estado de higiene sin exposición a anticuerpos, pesticidas y antihelmínticos. Son monitoreados de acuerdo a los criterios de la FDA. El calostro recolectado dentro de las 24 horas contiene sustancias máximas pero menos en cantidades, el calostro recolectado más tarde será más pero contendrá menos inmunoglobinas.27 El calostro contiene los factores de crecimiento que ayudan a desarrollar músculo magro, incluidos los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF-I e IGF-II) y la hormona del crecimiento (GH). El IGF-I, que se encuentra naturalmente en el calostro, es la única hormona natural capaz de promover el crecimiento muscular por sí misma. Los IGF en humanos y vacas son idénticos, pero el calostro bovino en realidad contiene una mayor concentración de IGF-I que el calostro humano. Este hecho hace que el calostro bovino sea atractivo para los culturistas, atletas y otras personas que buscan ganar masa muscular. Según un estudio realizado en Finlandia, el IGF-1 induce la síntesis de proteínas, lo que conduce a un aumento de la masa muscular magra sin un aumento correspondiente del tejido adiposo (grasa). Los factores de crecimiento en el calostro "cambian la utilización de combustible de carbohidratos a grasas. Significa que el cuerpo quemará más grasa, incluida la grasa producida a partir de los carbohidratos y las proteínas que se consumen, produciendo combustible de manera más eficiente.28 El bovino tiene un factor hormonal como la gastrina que juega un papel como factor trófico para el crecimiento de la mucosa en el estómago. GLP-2 ha mostrado una respuesta trófica general en el intestino.

Los factores de crecimiento de péptidos en el calostro pueden influir en el mantenimiento de la masa e integridad de la mucosa. El EGF estimula la proinfección celular y también influye en la fisión de las criptas.

El calostro humano tiene una mayor concentración de factores de crecimiento en comparación con el calostro bovino. Las tablas y la figura a continuación indican cómo HC y BC difieren en su contenido de nutrientes, factores inmunológicos y factores de crecimiento (Tabla 1, 2,3)

Si bien los BC se consideran una fuente rica en Ig, factores de crecimiento y lactoferrina, actualmente no existen estándares específicos que definan los suplementos dietéticos de BC con respecto a los constituyentes reales o las cantidades de los constituyentes. Los siguientes componentes están generalmente presentes en el calostro bovino: macronutrientes; vitaminas; minerales; Ig (IgG, IgM e IgA, incluida la forma secretora); citoquinas que incluyen interleuquina-1beta (IL-1β), interleuquina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e interferón-gamma (INF-γ); factores de crecimiento que incluyen el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) I y II, el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y el factor de crecimiento epidérmico; lactoperoxidasa; y lactoferrina. Dependiendo de la salud de las vacas, las prácticas de alimentación seguidas, el período de recolección y las prácticas de procesamiento/concentración utilizadas por los fabricantes específicos, el rango y las cantidades reales de macro y micronutrientes específicos, Ig, citocinas, factores de crecimiento y otros compuestos pueden variar. importantemente.

BC contienen cantidades relativamente altas de Ig. Por lo general, la Ig en general, y la IgG en particular, constituyen la mayor contribución al contenido de proteínas en BC, y la lactoalbúmina y la caseína contribuyen en menor cantidad. Los porcentajes medios de grasa, proteína y lactosa en el calostro fueron 6,7, 14,9 y 2,5, respectivamente. Otros informes han estimado las concentraciones de Ig de las secreciones mamarias bovinas con rangos para IgG1 (52-87 g/L), IgG2 (1,6-2,1 g/L), IgM (3,7-6,1 g/L) e IgA (3,2-6,2 g /L).35 Como regla general, la contribución de Ig disminuirá sustancialmente en cualquier BC recolectado más de 24 horas después del parto y la cantidad de lactoalbúmina y caseína aumentará proporcionalmente.

Tabla : Composición de inmunoglobulinas durante las primeras 10 horas post parto

Concentración de componentes (g/L) IgG 30,4 IgA 3,5 IgM 9,6

Plan de investigación detallado (Materiales y métodos) Diseño y entorno del estudio Veinticinco pacientes se inscribirán en este estudio piloto. El estudio se llevará a cabo en pacientes con hepatitis alcohólica grave admitidos en el Departamento de Gastroenterología del Hospital y Facultad de Medicina de Dayanand, Ludhiana. Se debe obtener el consentimiento informado del paciente/pariente más cercano del paciente para la inscripción en el ensayo.

Población de estudio

Criterios de inclusión:

1. Hepatitis alcohólica grave (mDF > 32) 2. Edad de 18 a 65 años 3. DF>32 4. Consumo activo de alcohol dentro de las 6 semanas previas al ingreso al estudio Criterios de exclusión

1. No obtener el consentimiento informado
2. Infección activa o sepsis
3. Otras causas concomitantes de hepatopatía: hepatitis vírica, hepatopatía autoinmune, hepatopatía metabólica, hepatopatía vascular
4. VIH positivo
5. Alergia a la leche de vaca o intolerancia severa a la lactosa
6. Hemorragia digestiva activa
7. Insuficiencia renal aguda en el momento de la aleatorización con creatinina > 1,5 mg/dl
8. Evidencia de pancreatitis aguda u obstrucción biliar
9. Sujetos que están embarazadas o en período de lactancia
10. Enfermedad cardiopulmonar sistémica significativa
11. Pacientes que requieran el uso de vasopresores o soporte inotrópico en las 12 horas previas a la aleatorización
12. Tratamiento para la hepatitis alcohólica dentro del mes anterior al ingreso al estudio con uso de corticosteroides > 1 semana.
13. Cualquier paciente que haya recibido cualquier fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 30 días previos al estudio.

Métodos del estudio Uno de los investigadores (S.S. Sidhu, O. Goyal) llevará a cabo la inscripción de los pacientes, la evaluación de la elegibilidad y la obtención del consentimiento informado. Intervención del estudio

Tratamiento para la HAS:

1. Nutrición enteral: Proteínas 1,0-1,5 g/kg/día, energía (kcal) 30-40/kg/día, carbohidratos 67-80%, Grasas 20-33%.

2. Los esteroides se administraron de acuerdo con el protocolo. La dosis inicial de metilprednisolona (40 mg/día) durante un mes se redujo a (<40 mg/día) durante un mes.

   Si la puntuación de Lilli > 0,45 después de 7 días, se detendría el GC y se recomendaría a los pacientes un trasplante de hígado.

3. BC oral (200 ml (20 gramos/día) TDS × 8 semanas.

Pruebas de laboratorio Pruebas bioquímicas Hemograma, glucosa en sangre, pruebas de función hepática, tiempo de protrombina, electrolitos séricos, urea en sangre y creatinina sérica se realizarán al inicio y al 2° y 7° día de tratamiento, o antes si está indicado. Se realizará AFP y Lipasa al ingreso.

Pruebas microbiológicas:

Se realizará una paracentesis diagnóstica en todos los pacientes con ascitis, al inicio del estudio, para diagnosticar Peritonitis Bacteriana Espontánea. Se repetirá el recuento de células (total y diferencial) el día 7 en pacientes diagnosticados de peritonitis bacteriana espontánea. Al ingreso se debe realizar hemocultivo, urocultivo, cultivos de aspirados de tubos endotraqueales en pacientes ventilados para bacterias aerobias, anaerobias y hongos. También se realizará una radiografía de tórax.

Pruebas para evaluación etiológica:

La etiología de la cirrosis se tomará como alcohol si hay antecedentes de ingesta significativa de alcohol (20-40 g/día para mujeres y 60-80 g/día para hombres durante 10 años o más). A cada paciente se le hará la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) y del anticuerpo contra la hepatitis C (VHC) utilizando un ELISA comercial de tercera generación. Siempre que esté indicado, la hepatitis autoinmune se diagnosticará mediante anticuerpos antinucleares, anticuerpos antimúsculo liso y anti-LKM; y hemocromatosis utilizando hierro sérico, TIBC, ferritina y saturación de transferrina. A cada paciente se le realizará una ecografía abdominal. Si está indicado, se realizará una endoscopia digestiva alta.

Medidas de resultado y criterios de valoración

Medida de resultado primaria

(a) Cambio en mDf a los 2 meses

Medidas de resultado secundarias

1. Supervivencia a 1 mes
2. Supervivencia a los 2 meses

Criterios de valoración del estudio

1. Muerte relacionada con el hígado
2. Muerte por otras causas
3. Interrupción por efectos adversos
4. El alta hospitalaria

Monitoreo de Eventos Adversos:

Cualquier evento adverso se registrará especificando el tiempo de aparición, la duración, la gravedad y la relación con el medicamento de prueba.

Tolerabilidad La tolerabilidad del fármaco del estudio se evaluará mediante la comparación del hemograma completo, las pruebas de función hepática y las pruebas de función renal al inicio y al final del tratamiento.

Seguimiento Todos los pacientes serán seguidos hasta su recuperación.

Análisis estadístico:

Los datos estarán presentes como medias + SD para variables cuantitativas y porcentaje para variables cualitativas. El cambio en la puntuación mDf y la puntuación de Lille en el grupo se evaluará mediante análisis de varianza. Un valor P de <0,05 se considerará estadísticamente significativo.