중증 알코올성 간염 치료에서 글루코코르티코이드와 소초유의 병용요법의 효능. (COBS)

중증 알코올성 간염은 상당한 이환율 및 사망률과 관련이 있습니다.

진단: (AH)의 진단은 다음 기준11에 의해 이루어진다.

I.만성 활성 알코올 남용 - 남성의 경우 > 80g, 여성의 경우 > 20g. II. 황달 기간 < 3개월 III. 혈청 빌리루빈 >5 mg/dl IV. AST/ALT > 2:1 V. AST <500 IU/L, ALT <300 IU/L VI. 호중구성 백혈구증가 VII. 알코올-비-알코올 지수(ANI)는 과음하는 비만 환자의 병인을 결정합니다. ANI는 병인이 알코올성 지방간염인지 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인지 결정하기 위해 체질량 지수, 평균 체적(MCV), AST/ALT 비율 및 성별을 사용합니다. 높은 MCV, AST/ALT 비율 > 1, 낮은 BMI 및 남성 성별은 병인으로 알코올을 선호하며 이는 긍정적인 ANI 점수로 반영됩니다. 음수 점수는 NASH가 간 질환의 원인임을 암시합니다. ANI 계산기는 온라인(http://www.mayoclinic.org/girst/mayomodel10.html)에서 사용할 수 있습니다. VIII. 소변의 에틸 글루쿠로나이드12는 지난 3일 IX 내 알코올 섭취를 감지합니다. 머리카락의 에틸 글루쿠로나이드13는 지난 몇 달 동안의 알코올 섭취를 감지합니다 X. 혈청 효소에 연결된 면역 흡착제인 에틸 글루쿠로나이드는 각각 92%와 91%의 민감도와 특이성을 가지고 있습니다 XI. 간 생검은 진단이 불확실하고 SAH 치료를 위해 코르티코스테로이드를 투여해야 할 때 유용합니다. SAH의 응고 병증으로 인해 대부분의 환자에서 경정맥 간 생검을 시행합니다.

중증도 평가 Maddrey의 판별 기능14 판별 기능 지수(DFI)는 원래 AH 환자에서 코르티코스테로이드의 이점을 평가하기 위한 위약 대조 연구에서 Maddrey와 동료에 의해 설명되었습니다. 원래 공식은 4.6 x 프로트롬빈 시간(PT)(초) + 혈청 빌리루빈(mg/dl)이었습니다. DFI가 >93이고 위약으로 치료받은 환자는 25%의 28일 생존율을 보인 반면, DFI <93인 환자는 100% 생존한 것으로 관찰되었습니다. 이후 이 점수는 19896년에 수정되어 수정된 판별 함수(MDF)라고 합니다. MDF = 4.6 x (환자의 PT - 대조군 PT) + 혈청 빌리루빈(mg/dl). MDF >32인 미치료 환자의 생존율은 68%였습니다. American College of Gastroenterology9는 MDF > 32 및/또는 뇌병증(SAH) 환자에게 코르티코스테로이드로 치료할 것을 권장합니다. 프로트롬빈 시간은 검사에 사용되는 트롬보플라스틴 시약의 감도에 따라 크게 달라집니다. 이것이 MDF의 단점입니다.

MELD 점수15 말기 간 질환(MELD) 점수 모델은 간경화 환자의 생존율을 예측하고 간 이식 환자의 우선 순위를 결정하는 데 사용됩니다.

MELD 점수 = (0.957 x 로그 혈청 크레아티닌 + 0.378 x 로그 혈청 빌리루빈 + 1.120 x 로그 INR + 0.643) x 10. MELD 점수의 장점은 PT 대신 INR을 사용한다는 것입니다. INR은 전 세계 실험실에서 비교 가능하고 균일합니다. 미국 간 질환 연구 협회(AASLD)는 MELD 점수 >20이 SAH를 예측하고 치료 시작의 기준이 되어야 한다고 권장합니다. 치료 첫 주에 걸쳐 2점 이상의 변화가 있는 MELD 점수의 연속 모니터링은 독립적으로 사망률을 예측했습니다.

GAHS 점수16 글래스고 알코올성 간염 점수(GAHS)에는 연령, 말초 총 백혈구 수, 혈청 빌리루빈(1일 및 6-9일), 혈액 요소 질소 및 PT가 포함됩니다. MDF보다 28일째 사망률을 더 잘 예측합니다. GAHS 점수 > 9는 코르티코스테로이드로 치료하지 않는 한 예후가 매우 나쁩니다. 단점은 국제 검증이 부족하다는 것입니다.

Child - Turcotte - Pugh score17 전통적으로 SAH의 사망률을 예측하는 데 사용되지 않습니다. 그러나 3개월과 6개월의 사망률을 예측하는 데 도움이 됩니다.

치료 금주는 급성 알코올성 간염(AH) 에피소드에서 살아남은 후 예후를 예측하는 가장 중요한 요소입니다. AH의 첫 번째 에피소드에서 회복 후 재범률은 10 - 70%로 다양합니다.

영양 경장 영양은 보충 영양을 위해 선호되는 방식입니다. 저렴하고 장 점막의 완전성을 유지합니다. 이는 박테리아 및 내독소 전좌의 위험을 감소시켜 감염 및 내독소혈증을 감소시킵니다. AH의 5개 RCT에서 수집한 데이터는 표준 식이 섭취에 비해 영양 상태가 개선된 것으로 나타났지만 생존율은 개선되지 않았습니다.18 약물 요법 코르티코스테로이드 코르티코스테로이드(CS)는 SAH에 가장 광범위하게 사용되는 치료법입니다. 6/13 RCT 및 4/6 메타 분석은 SAH에서 CS 사용을 지원했습니다. SAH에 CS를 사용하는 5개의 고품질 RCT에서 개별 환자 데이터의 마지막 메타 분석은 CS가 1개월에 50%의 상대적 생존 이점을 부여한다고 결론지었습니다(CS로 치료받은 환자 대 치료받지 않은 환자 사이에서 85% 대 65% 생존). 치료가 필요한 환자 수(NNT)는 사망 1명을 줄이기 위해 5명입니다. 매일 경구용 프레드니솔론 40mg 또는 비경구적 메틸프레드니솔론(경구로 복용할 수 없는 환자의 경우) 32mg을 4주 동안 매일 정맥 주사하는 것이 표준 요법입니다. CS는 다음 4주 동안 테이퍼링됩니다. CS 치료 7일 후 Lille 점수 >0.45는 무반응, 감염에 대한 감수성 증가 및 생존 감소를 나타냅니다19. 릴리 점수가 >0.45이면 CS를 중단해야 합니다.

Pentoxifylline Pentoxifylline은 포스포디에스테라제 억제제입니다. 28일 동안 1일 3회 400mg씩 경구 투여한다. SAH21 환자 101명을 대상으로 한 중추적 연구에서 50%의 생존 이점과 관련이 있었습니다. 또 다른 연구에서는 CS20보다 우수한 것으로 나타났습니다. 우리 센터21에서 50명의 환자를 대상으로 한 최근 연구에서 펜톡시필린으로 치료받은 환자와 대조군에서 치료 4주 후 사망률이 20% 대 40%인 것으로 나타났습니다. 급성 신장 손상은 PTX 그룹 대 대조군의 70% 환자에 비해 20%의 사망 원인이었습니다. PTX는 생존율 증가 경향과 함께 신장 및 간 기능 회복을 유도합니다. 그러나 5 RCT의 메타분석에서는 PTX22의 이점을 보여주지 못했습니다. 주요 부작용으로는 구토, 설사, 복통, 두통, 피부 발진 등이 있습니다.

N-아세틸시스테인 N-아세틸시스테인은 N-아세틸시스테인의 티올 그룹이 자유 라디칼 수준을 감소시킬 수 있기 때문에 급성 알코올성 간염 치료에서 항산화제로서의 가치를 가질 수 있습니다. N-아세틸시스테인의 투여는 간세포의 글루타티온 스톡을 재구성할 수 있습니다.

현재, N-아세틸시스테인은 아세트아미노펜 유도 간염의 치료에 사용된다. 정맥 주사(I.V.) 아세틸시스테인은 글루타티온 수치를 증가시키는 능력으로 인해 아세트아미노펜 과다 복용에 대한 해독제로 가장 자주 사용됩니다. 그러나 비아세트아미노펜 유도성 급성 간부전(NAI-ALF) 및 중증 알코올성 간염을 치료하고 조영제 유발 신병증(CIN)을 예방하는 데에도 사용됩니다. i.v. 아세틸시스테인의 경구 제형이 이러한 적응증에 대해 평가되었으며, 대부분의 연구에서 i.v. 형태. I. V. 아세틸시스테인은 NAI-ALF의 치료에 사용되어 간의 산소 공급을 개선합니다. 중증 급성 알코올성 간염 환자에서 글루코코르티코이드 단독과 비교하여 글루코코르티코이드 + N-아세틸시스테인의 효능을 평가하기 위한 시험에서23 병용 치료군에서 1개월 생존이 개선되었다고 보고되었습니다. 그러나 6개월 생존율은 두 그룹에서 차이가 없었다.

소 초유 인간 초유(HC)는 출생 후 처음으로 생산되는 우유이며 특히 면역글로불린(Ig), 항균 펩타이드(락토페린 및 락토 퍼옥시다제) 및 영양, 성장 및 발육에 중요한 성장 인자를 포함한 기타 생리 활성 분자가 풍부합니다. 신생아 및 수동 면역. 소의 초유(BC)는 분만 후 처음 2일 동안 소가 생산합니다. 이 "초기" 우유는 '숙성' 우유와 실질적으로 다른 영양 성분 및 면역학적 구성을 가지고 있습니다. 여기에는 단백질, 탄수화물, 올리고당, 지방과 같은 다량 영양소와 비타민 및 미네랄과 같은 미량 영양소, 성장 인자, 항미생물 화합물 및 면역 조절 성분이 성숙유에 없거나 실질적으로 낮은 농도로 존재합니다.24,25 역사적으로 초유는 수천 년 동안 해외뿐만 아니라 인도에서 다양한 질병에 사용되었습니다. 인도의 아유르베다 의사들은 소가 처음 길들여진 이래 소의 초유를 의약 및 영적 목적으로 사용해 왔습니다. 18세기 후반에 서양 의학은 초유에 관심을 갖고 잠재적인 건강상의 이점을 연구하기 시작했습니다. 결과적으로 면역 체계 강화를 포함하여 많은 조건에 처방되었습니다. 흥미롭게도 20세기에 페니실린과 기타 인공 항생제가 개발되기 전까지 초유는 일반적으로 세균 감염과 싸우는 데 사용되었습니다. 20세기 초에 출생 후 처음 생산된 모유의 항체 수준이 72시간 후에 생산된 모유에서 발견된 수준보다 훨씬 높다는 사실이 주목되었습니다. 현재 초유 사용의 안전성과 효능을 문서화한 2000개 이상의 출판된 과학 기사가 있습니다. 겉보기에 완벽해 보이는 이 음식은 종에 따라 다르지 않은 것으로 나타났습니다26. 2005년에는 면역증강 뿐만 아니라 조직회복에도 안전하고 효과적인 것으로 보고되었다.27 식이 보충제로서 소 초유의 사용은 지난 수십 년 동안 상당히 증가했습니다. 소의 초유는 낙농 동물로부터 분만 후 처음 몇 시간 이내에 수확됩니다. 소 떼는 항체, 살충제 및 구충제에 노출되지 않고 양호한 위생 상태에서 면밀한 감독하에 유지됩니다. 그들은 FDA 기준에 따라 모니터링됩니다. 24시간 이내에 수집한 초유는 최대 물질을 포함하지만 양이 적고, 나중에 수집한 초유는 더 많지만 면역글로빈을 적게 포함합니다.27 초유에는 인슐린 유사 성장 인자(IGF-I & IGF-II)와 성장 호르몬(GH)을 포함하여 순수 근육을 만드는 데 도움이 되는 성장 인자가 포함되어 있습니다. 초유에서 자연적으로 발견되는 IGF-I는 그 자체로 근육 성장을 촉진할 수 있는 유일한 천연 호르몬입니다. 인간과 소의 IGF는 동일하지만 소의 초유는 실제로 인간 초유보다 더 많은 농도의 IGF-I를 함유하고 있습니다. 이 사실은 소의 초유를 보디빌더, 운동선수 및 근육량을 늘리려는 다른 사람들에게 매력적으로 만듭니다. 핀란드에서 수행된 연구에 따르면 IGF-1은 단백질 합성을 유도하여 지방(지방) 조직의 증가 없이 제지방 근육량을 증가시킵니다. 초유의 성장 인자는 "연료 활용을 탄수화물에서 지방으로 전환합니다. 이것은 몸이 소비되는 탄수화물과 단백질로 만들어진 지방을 포함하여 더 많은 지방을 태워 더 효율적으로 연료를 생산한다는 것을 의미합니다.28 소는 위장에서 점막 성장을 위한 영양 인자 역할을 하는 가스트린과 같은 호르몬 인자를 가지고 있습니다. GLP-2는 장에서 일반적인 영양 반응을 보였다.

초유의 펩타이드 성장 인자는 점막 덩어리와 완전성의 유지에 영향을 미칠 수 있습니다. EGF는 세포 전감염을 자극하고 소낭분열에도 영향을 미칩니다.

인간의 초유는 소의 초유에 비해 성장 인자의 농도가 더 높습니다. 아래의 표와 그림은 HC와 BC가 영양소 함량, 면역학적 요인 및 성장 인자에서 어떻게 다른지를 나타냅니다(표 1, 2,3).

BC는 Ig, 성장 인자 및 락토페린의 풍부한 공급원으로 간주되지만 현재 실제 구성 요소 또는 구성 요소 양과 관련하여 BC 식이 보조제를 정의하는 특정 기준은 없습니다. 다음 성분은 일반적으로 소의 초유에 존재합니다: 다량 영양소; 비타민; 탄산수; Ig(IgG, IgM 및 IgA - 분비 형태 포함); 인터루킨-1베타(IL-1β), 인터루킨-6(IL-6), 종양 괴사 인자-알파(TNF-α) 및 인터페론-감마(INF-γ)를 포함하는 사이토카인; 인슐린 유사 성장 인자(IGF) I 및 II, 전환 성장 인자-베타(TGF-β) 및 표피 성장 인자를 포함하는 성장 인자; 락토페록시다아제; 그리고 락토페린. 젖소의 건강 상태, 사료 공급 방식, 수집 기간, 특정 제조업체에서 사용하는 처리/농축 방식에 따라 특정 거대 영양소 및 미량 영양소, Ig, 사이토카인, 성장 인자 및 기타 화합물의 실제 범위와 양이 다를 수 있습니다. 상당히.

BC는 상대적으로 많은 양의 Ig를 포함합니다. 일반적으로 일반적으로 Ig, 특히 IgG는 BC에서 단백질 함량에 가장 큰 기여를 하며 락트알부민과 카세인은 그보다 적은 양을 기여합니다. 초유의 지방, 단백질 및 유당의 평균 비율은 각각 6.7, 14.9 및 2.5였습니다. 다른 보고서에는 IgG1(52-87g/L), IgG2(1.6-2.1g/L), IgM(3.7-6.1g/L) 및 IgA(3.2-6.2g /L).35 일반적으로 Ig 기여도는 분만 후 24시간 이상 수집된 모든 BC에서 상당히 감소하고 락트알부민과 카제인의 양은 그에 비례하여 증가합니다.

표 : 분만 후 처음 10시간 동안의 면역글로불린 조성

성분 농도(g/L) IgG 30.4 IgA 3.5 IgM 9.6

세부 연구 계획(재료 및 방법) 연구 설계 및 설정 25명의 환자가 이 파일럿 연구에 등록됩니다. 이 연구는 Ludhiana의 Dayanand Medical College and Hospital 소화기과에 입원한 중증 알코올성 간염 환자를 대상으로 실시됩니다. 임상시험 등록을 위해 환자/환자의 가장 가까운 친척으로부터 정보에 입각한 동의를 받아야 합니다.

연구 인구

포함 기준:

1. 중증 알코올성 간염(mDF > 32) 2. 연령 18-65세 3. DF>32 4. 연구 시작 후 6주 이내에 적극적으로 알코올을 섭취하는 경우 제외 기준

1. 정보에 입각한 동의를 얻지 못함
2. 활성 감염 또는 패혈증
3. 간질환의 기타 수반되는 원인: 바이러스성 간염, 자가면역성 간질환, 대사성 간질환, 혈관성 간질환
4. HIV 양성
5. 젖소 알레르기 또는 심각한 유당 불내증
6. 활동성 위장관 출혈
7. 크레아티닌 > 1.5 mg/dL로 무작위 배정 시 급성 신장 손상
8. 급성 췌장염 또는 담도 폐쇄의 증거
9. 임신 또는 수유중인 피험자
10. 중대한 전신성 심폐질환
11. 무작위 배정 전 12시간 이내에 승압제 또는 수축 보조제 사용이 필요한 환자
12. 코르티코스테로이드를 사용한 연구 시작 1개월 이내의 알코올성 간염 치료 > 1주.
13. 연구 시작 30일 이내에 조사 약물 또는 장치를 받은 모든 환자.

연구 방법 환자 등록, 적격성 평가 및 정보에 입각한 동의 획득은 연구자 중 한 명(S.S. Sidhu, O. Goyal)이 수행합니다. 연구 개입

SAH 치료:

1. 경장 영양: 단백질 1.0-1.5gm/kg/일, 에너지(kcal) 30-40/kg/일, 탄수화물 67-80%, 지방 20-33%.

2. 프로토콜에 따라 스테로이드를 투여하였다. 1개월 동안 메틸 프레드니솔론의 초기 용량(40mg/일)을 1개월 동안(<40mg/일)로 점감했습니다.

   7일 후 Lilli 점수 > 0.45이면 GC를 중단하고 환자에게 간 이식을 상담합니다.

3. 경구 BC(200ml(20g/일) TDS × 8주.

실험실 테스트 생화학적 테스트 헤모그램, 혈당, 간 기능 테스트, 프로트롬빈 시간, 혈청 전해질, 혈액 요소 및 혈청 크레아티닌은 기준선, 치료 2일 및 7일 또는 표시된 경우 더 일찍 수행됩니다. AFP와 리파아제는 입학 시 수행됩니다.

미생물 테스트:

자발성 세균성 복막염을 진단하기 위해 기준선에서 복수가 있는 모든 환자에게 진단적 복수천자를 실시할 것입니다. 자발성 세균성 복막염으로 진단된 환자의 경우 7일째에 반복 세포 수(전체 및 감별)를 실시해야 합니다. 호기성 및 혐기성 세균, 진균에 대한 혈액 배양, 소변 배양, 환기 환자의 기관내관 흡인 배양은 입원 시에 실시해야 합니다. 흉부 방사선 촬영도 실시합니다.

병인 평가를 위한 테스트:

간경변의 원인은 10년 이상 상당한 알코올 섭취(여성의 경우 20-40g/일, 남성의 경우 60-80g/일)의 병력이 있는 경우 알코올로 간주됩니다. 각 환자는 3세대 상용 ELISA를 사용하여 B형 간염 표면 항원(HbsAg) 및 항C형 간염(HCV) 항체에 대해 검사를 받게 됩니다. 지시가 있을 때마다 자가면역 간염은 항핵 항체, 항평활근 항체 및 항-LKM을 사용하여 진단됩니다. 및 혈청 철, TIBC, 페리틴 및 트랜스페린 포화도를 사용하는 혈색소침착증. 각 환자는 복부 초음파 검사를 받아야 합니다. 필요한 경우 상부 위장관 내시경 검사를 실시합니다.

결과 측정 및 끝점

주요 결과 측정

(a) 2개월째 mDf의 변화

이차 결과 측정

1. 1개월 생존
2. 2개월 생존

연구 종점

1. 간 관련 사망
2. 다른 원인으로 인한 사망
3. 부작용으로 인한 중단
4. 퇴원

부작용 모니터링:

모든 부작용은 발병 시간, 기간, 중증도 및 시험 약물과의 관계를 지정하여 기록됩니다.

내약성 연구 약물의 내약성은 기준선 및 치료 종료 시 전체 혈구 수, 간 기능 검사 및 신장 기능 검사를 비교하여 평가할 것입니다.

추적 관찰 모든 환자는 회복될 때까지 추적 관찰됩니다.

통계 분석:

데이터는 정량적 변수의 경우 평균 + 표준 편차로, 정성적 변수의 경우 백분율로 표시됩니다. 그룹 내 mDf 점수 및 Lille 점수의 변화는 분산 분석으로 평가됩니다. 0.05 미만의 P-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.