Účinnost kombinované terapie glukokortikoidy a bovinním kolostrem v léčbě těžké alkoholické hepatitidy. (COBS)

Těžká alkoholická hepatitida je spojena s významnou morbiditou a mortalitou.

Diagnóza: Diagnóza (AH) se stanoví podle následujících kritérií11

I. Chronické aktivní zneužívání alkoholu - > 80 gramů u mužů a > 20 gramů u žen. II. Doba trvání žloutenky < 3 měsíce III. Sérový bilirubin >5 mg/dl IV. AST/ALT > 2:1 V. AST <500 IU/L, ALT <300 IU/L VI. Neutrofilní leukocytóza VII. Alkohol - nealkoholický index (ANI) určuje etiologii u obézního pacienta, který nadměrně pije. ANI používá index tělesné hmotnosti, střední korpuskulární objem (MCV), poměr AST/ALT a pohlaví k určení, zda je etiologií alkoholická steatohepatitida nebo nealkoholická steatohepatitida (NASH). Vysoký MCV, poměr AST/ALT > 1, nízký BMI a mužské pohlaví upřednostňují alkohol jako etiologii, což se odráží jako pozitivní skóre ANI. Negativní skóre implikuje NASH jako příčinu onemocnění jater. Kalkulačka ANI je dostupná online (http://www.mayoclinic.org/girst/mayomodel10.html) VIII. Ethylglukuronid v moči12 zjišťuje příjem alkoholu za poslední 3 dny IX. Ethylglukuronid ve vlasech13 detekuje příjem alkoholu během několika posledních měsíců X. Sérum Enzymem vázaný imunosorbent ethylglukuronid má senzitivitu 92 % a specificitu 91 % XI. Jaterní biopsie je užitečná, když je diagnóza nejistá a když mají být k léčbě SAH podány kortikosteroidy. Transjugulární jaterní biopsie se u většiny pacientů provádí kvůli koagulopatii u SAH.

Posouzení závažnosti Maddrey's Discriminant Function Index (DFI) původně popsal Maddrey a kolegové v placebem kontrolované studii k posouzení přínosu kortikosteroidů u pacientů s AH. Původní vzorec byl 4,6 x protrombinový čas (PT) (sekundy) + sérový bilirubin (mg/dl). Bylo pozorováno, že pacienti s DFI >93 a léčení placebem měli 28denní přežití 25 %, zatímco pacienti s DFI < 93 měli 100% přežití. Následně bylo toto skóre v roce 19896 upraveno a nazváno Modified Discriminant Function (MDF). MDF = 4,6 x (PT pacienta - kontrola PT) + sérový bilirubin (mg/dl). Neléčení pacienti s MDF > 32 měli přežití 68 %. American College of Gastroenterology9 doporučuje, aby pacienti s MDF > 32 a/nebo encefalopatií (SAH) byli léčeni kortikosteroidy. Protrombinový čas se značně liší v závislosti na citlivosti tromboplastinového činidla použitého pro test. To je nevýhoda MDF.

Skóre MELD15 Model skóre konečného onemocnění jater (MELD) předpovídá přežití u pacientů s cirhózou a používá se k upřednostňování pacientů pro transplantaci jater.

MELD skóre = (0,957 x log sérového kreatininu + 0,378 x log sérového bilirubinu + 1,120 x log INR + 0,643) x 10. Výhodou MELD skóre je použití INR místo PT. INR je srovnatelné a jednotné v laboratořích po celém světě. American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) doporučuje, aby skóre MELD >20 předpovídalo SAH a mělo by být kritériem pro zahájení léčby. Sériové sledování skóre MELD se změnou o 2 nebo více bodů během prvního týdne léčby nezávisle predikovalo mortalitu.

GAHS skóre16 Glasgowské skóre alkoholické hepatitidy (GAHS) zahrnuje věk, celkový počet periferních leukocytů, sérový bilirubin (1. a 6.–9. den), dusík močoviny v krvi a PT. Je to lepší prediktor úmrtnosti po 28 dnech než MDF. GAHS skóre > 9 má extrémně špatnou prognózu, pokud není léčeno kortikosteroidy. Nevýhodou je nedostatek mezinárodního ověření.

Child - Turcotte - Pugh skóre17 Tradičně se nepoužívá pro predikci mortality SAH. Pomáhá však předpovídat úmrtnost ve 3 a 6 měsících.

Léčba Abstinence od alkoholu Toto je nejdůležitější faktor při předpovídání výsledku po přežití epizody akutní alkoholické hepatitidy (AH). Incidence recidivy po uzdravení z první epizody AH se pohybuje od 10 do 70 %.

Výživa Enterální výživa je preferovaným způsobem doplňkové výživy. Je levný, udržuje celistvost střevní sliznice. To zase snižuje riziko bakteriální a endotoxinové translokace, což má za následek méně infekcí a endotoxémii. Shromážděné údaje z 5 RCT AH prokázaly zlepšený nutriční stav ve srovnání se standardním příjmem stravy, ale bez zlepšení míry přežití.18 Farmakoterapie Kortikosteroidy Kortikosteroidy (CS) jsou nejrozšířenější léčbou SAH. 6/13 RCT a 4/6 metaanalýzy podpořily použití CS u SAH. Poslední metaanalýza údajů o jednotlivých pacientech z 5 vysoce kvalitních RCT s použitím CS pro SAH dospěla k závěru, že CS poskytuje 50% relativní přežití po 1 měsíci (85 % versus 65 % přežití u pacientů léčených CS oproti neléčeným pacientům). Počet pacientů potřebných k léčbě (NNT) je 5, aby se snížilo jedno úmrtí. Standardní terapií je perorální prednisolon 40 mg denně nebo parenterální methylprednisolon (pro pacienty, kteří nemohou užívat perorálně) 32 mg intravenózně denně po dobu 4 týdnů. CS se během následujících 4 týdnů zužuje. Lille skóre >0,45 po 7 dnech léčby CS je známkou nereagování, zvýšené náchylnosti k infekcím a sníženého přežití19. CS by měla být zastavena, pokud je skóre lilli >0,45.

Pentoxifylline Pentoxifylline je inhibitor fosfodiesterázy. Podává se perorálně v dávce 400 mg třikrát denně po dobu 28 dnů. V pivotní studii se 101 pacienty s SAH21 to bylo spojeno s 50% přínosem přežití. V jiné studii bylo zjištěno, že je lepší než CS20. V nedávné studii zahrnující 50 pacientů v našem centru21 jsme zjistili, že 20% vs 40% mortalita u pacientů léčených pentoxifylinem oproti kontrolám po 4 týdnech léčby. Akutní poškození ledvin bylo příčinou úmrtí u 20 % ve srovnání se 70 % pacientů ve skupině PTX oproti kontrolám. PTX indukuje obnovu renálních a jaterních funkcí s trendem ke zvýšení přežití. Metaanalýza 5 RCT však neprokázala žádný přínos PTX22. Mezi hlavní nežádoucí účinky patří zvracení, průjem, bolest břicha, bolest hlavy a kožní vyrážka.

N-Acetylcytein N-acetylcystein by mohl mít hodnotu jako antioxidant při léčbě akutní alkoholické hepatitidy, protože thiolová skupina v N-acetylcysteinu je schopna snižovat hladiny volných radikálů. Podávání N-acetylcysteinu může rekonstituovat zásoby glutathionu v hepatocytech.

V současnosti se N-acetylcystein používá při léčbě hepatitidy vyvolané acetaminofenem. Intravenózní (IV.) acetylcystein se nejčastěji používá jako antidotum při předávkování acetaminofenem kvůli jeho schopnosti zvyšovat hladiny glutathionu; používá se však také k léčbě akutního jaterního selhání neindukovaného acetaminofenem (NAI-ALF) a těžké alkoholické hepatitidy ak prevenci kontrastem indukované nefropatie (CIN). Přestože i.v. a perorální formulace acetylcysteinu byly hodnoceny pro tyto indikace, většina studií zkoumala i.v. formulář. I.V. acetylcystein se používá při léčbě NAI-ALF ke zlepšení okysličení jater. Studie hodnotící účinnost glukokortikoidů a N-acetylcysteinu ve srovnání se samotnými glukokortikoidy u pacientů s těžkou akutní alkoholickou hepatitidou.23 zaznamenala zlepšení jednoho měsíce přežití ve skupině s kombinovanou léčbou. Šestiměsíční přežití se však u těchto dvou skupin nelišilo.

Bovinní kolostrum Lidské kolostrum (HC) je první mléko produkované po narození a je zvláště bohaté na imunoglobulin (Ig), antimikrobiální peptidy (laktoferin a laktoperoxidáza) a další bioaktivní molekuly, včetně růstových faktorů, které jsou důležité pro výživu, růst a vývoj novorozence a také pro pasivní imunitu. Bovinní kolostrum (BC) produkují krávy během prvních 2 dnů po porodu. Toto „rané“ mléko má nutriční profil a imunologické složení podstatně odlišné od „zralého“ mléka. Obsahuje makronutrienty, jako jsou bílkoviny, sacharidy, oligosacharidy, tuky a mikroživiny, jako jsou vitamíny a minerály, také růstové faktory, antimikrobiální sloučeniny a složky regulující imunitu, které buď nejsou přítomny ve zralém mléce, nebo jsou přítomny podstatně v nižší koncentraci.24,25 Historicky se kolostrum používalo na různé nemoci v Indii i v zahraničí po tisíce let. Ájurvédští lékaři z Indie používají hovězí kolostrum pro léčebné i duchovní účely od doby, kdy byly krávy poprvé domestikovány. Koncem 18. století se západní medicína začala zajímat o kolostrum a zkoumat jeho potenciální zdravotní přínosy. V důsledku toho byl předepisován pro mnoho stavů, včetně posílení imunitního systému. Zajímavé je, že až do vývoje penicilinu a dalších umělých antibiotik ve 20. století se kolostrum běžně používalo v boji proti bakteriálním infekcím. Na počátku 20. století bylo zjištěno, že hladiny protilátek v prvním mléce produkovaném po porodu byly mnohem vyšší než hladiny nalezené v mléce, které bylo produkováno o 72 hodin později. Nyní existuje více než 2000 publikovaných vědeckých článků, které dokumentují bezpečnost a účinnost používání kolostra. Ukázalo se, že toto zdánlivě dokonalé jídlo není druhově specifické26. V roce 2005 bylo oznámeno, že je bezpečný a účinný při opravě tkání a také při posilování imunity.27 Používání bovinního kolostra jako doplňku stravy se v posledních desetiletích podstatně zvýšilo. Hovězí mlezivo se sbírá během prvních několika hodin po otelení z dojnic. Stáda krav jsou držena pod přísným dohledem v dobrém hygienickém stavu bez vystavení protilátkám, pesticidům a antihelmintikům. Jsou monitorovány podle kritérií FDA. Kolostrum odebrané do 24 hodin obsahuje maximum látek, ale méně v množství, později odebrané kolostrum bude více, ale bude obsahovat méně imunoglobinů.27 Kolostrum obsahuje růstové faktory, které pomáhají budovat svalovou hmotu, včetně růstových faktorů podobných inzulínu (IGF-I & IGF-II) a růstového hormonu (GH). IGF-I, který se přirozeně nachází v kolostru, je jediným přirozeným hormonem, který sám o sobě podporuje růst svalů. IGF u lidí a krav jsou totožné, ale bovinní kolostrum ve skutečnosti obsahuje větší koncentraci IGF-I než lidské kolostrum. Tato skutečnost činí bovinní kolostrum atraktivním pro kulturisty, sportovce a další, kteří chtějí nabrat svalovou hmotu. Podle studie provedené ve Finsku IGF-1 indukuje syntézu bílkovin, což vede ke zvýšení čisté svalové hmoty bez odpovídajícího nárůstu tukové (tukové) tkáně. Růstové faktory v kolostru „posouvají využití paliva ze sacharidů na tuky. Znamená to, že tělo bude spalovat více tuku, včetně tuku vyrobeného ze spotřebovaných sacharidů a bílkovin, a tím efektivněji vyrábět palivo.28 Skot má hormonální faktor jako gastrin, který hraje roli jako trofický faktor pro růst sliznice v žaludku. GLP-2 prokázal obecnou trofickou odezvu ve střevě.

Peptidové růstové faktory v kolostru mohou ovlivnit udržení slizniční hmoty a integrity. EGF stimuluje buněčnou proinfekci a také ovlivňuje štěpení krypt.

Lidské kolostrum má vyšší koncentraci růstových faktorů ve srovnání s kolostrem hovězím. Níže uvedené tabulky a obrázek ukazují, jak se HC a BC liší v obsahu živin, imunologických faktorech a růstových faktorech (tabulka 1, 2,3)

Zatímco BC jsou považovány za bohatý zdroj Ig, růstových faktorů a laktoferinu, v současné době neexistují žádné specifické normy, které by definovaly doplňky stravy BC s ohledem na skutečné složky nebo množství složek. V hovězím kolostru jsou obecně přítomny následující složky: makroživiny; vitamíny; minerály; Ig (IgG, IgM a IgA - včetně sekreční formy); cytokiny včetně interleukinu-lbeta (IL-lp), interleukinu-6 (IL-6), tumor nekrotizujícího faktoru-alfa (TNF-a) a interferonu-gama (INF-y); růstové faktory včetně růstového faktoru podobného inzulínu (IGF) I a II, transformačního růstového faktoru-beta (TGF-p) a epidermálního růstového faktoru; laktoperoxidáza; a laktoferin. V závislosti na zdravotním stavu krav, dodržované krmné praxi, období odběru a postupech zpracování/koncentrace používaných konkrétními výrobci se může skutečný rozsah a množství specifických makro- a mikroživin, Ig, cytokinů, růstových faktorů a dalších sloučenin lišit. značně.

BC obsahují relativně vysoké množství Ig. Typicky Ig obecně a IgG specificky tvoří největší příspěvek k obsahu proteinu v BC, přičemž laktalbumin a kasein přispívají menším množstvím. Průměrné procento tuku, bílkovin a laktózy v kolostru bylo 6,7, 14,9 a 2,5. Jiné zprávy odhadují koncentrace Ig ze sekretů mléčné žlázy skotu s rozsahy pro IgG1 (52-87 g/l), IgG2 (1,6-2,1 g/l), IgM (3,7-6,1 g/l) a IgA (3,2-6,2 g /L).35 Příspěvek Ig se zpravidla podstatně sníží u všech BC odebraných více než 24 hodin po porodu a množství laktalbuminu a kaseinu se úměrně zvýší.

Tabulka : Složení imunoglobulinu během prvních 10 hodin po porodu

Koncentrace složek (g/l) IgG 30,4 IgA 3,5 IgM 9,6

Podrobný plán výzkumu (materiály a metody) Návrh a nastavení studie Do této pilotní studie bude zařazeno 25 pacientů. Studie bude provedena na pacientech s těžkou alkoholickou hepatitidou přijatých na Gastroenterologické oddělení, Dayanand Medical College and Hospital, Ludhiana. K zařazení do studie se získá informovaný souhlas od pacienta/nejbližšího příbuzného pacienta.

Studijní populace

Kritéria pro zařazení:

1. Těžká alkoholická hepatitida (mDF > 32) 2. Věk 18-65 let 3. DF>32 4. Aktivní konzumace alkoholu do 6 týdnů od vstupu do studie Kritéria vyloučení

1. Neschopnost získat informovaný souhlas
2. Aktivní infekce nebo sepse
3. Další průvodní příčiny onemocnění jater: virová hepatitida, autoimunitní onemocnění jater, metabolické onemocnění jater, cévní onemocnění jater
4. HIV pozitivní
5. Alergie na kravské mléko nebo těžká intolerance laktózy
6. Aktivní gastrointestinální krvácení
7. Akutní poškození ledvin v době randomizace s kreatininem > 1,5 mg/dl
8. Důkaz akutní pankreatitidy nebo obstrukce žlučových cest
9. Subjekty, které jsou těhotné nebo kojící
10. Významné systémové kardio-pulmonální onemocnění
11. Pacienti vyžadující použití vazopresorů nebo inotropní podpory 12 hodin před randomizací
12. Léčba alkoholické hepatitidy do 1 měsíce od vstupu do studie s použitím kortikosteroidů > 1 týden.
13. Jakýkoli pacient, který během 30 dnů dostal jakýkoli zkoumaný lék nebo zařízení, vstoupil do studie.

Metody studie Zařazení pacientů, posouzení způsobilosti a získání informovaného souhlasu provede jeden z výzkumníků (S.S. Sidhu, O. Goyal) Studijní intervence

Léčba SAH:

1. Enterální výživa: Bílkoviny 1,0-1,5 g/kg/den, energie (kcal) 30-40/kg/den, sacharidy 67-80 %, tuky 20-33 %.

2. Steroidy byly podávány podle protokolu. Počáteční dávka methylprednisolonu (40 mg/den) po dobu jednoho měsíce byla postupně snižována na (<40 mg/den) po dobu jednoho měsíce.

   Pokud bude skóre Lilli po 7 dnech > 0,45, bude GC zastavena a pacientům bude doporučena transplantace jater.

3. Orální BC (200 ml (20 gramů/den) TDS × 8 týdnů.

Laboratorní testy Biochemické testy Hemogram, krevní glukóza, jaterní testy, protrombinový čas, sérové ​​elektrolyty, močovina v krvi a sérový kreatinin budou provedeny na začátku léčby a 2. a 7. den léčby nebo dříve, pokud je to indikováno. Při příjmu bude provedena AFP a lipáza.

Mikrobiologické testy:

Diagnostická paracentéza bude provedena u všech pacientů s ascitem na začátku léčby, aby se diagnostikovala spontánní bakteriální peritonitida. U pacientů s diagnózou spontánní bakteriální peritonitidy se 7. den provede opakovaný počet buněk (celkový a diferenciální). Při příjmu se provádí hemokultura, kultivace moči, kultivace aspirátů z endotracheálních trubic u ventilovaných pacientů na aerobní a anerobní bakterie a plísně. Rovněž se provede rentgen hrudníku.

Testy pro etiologické hodnocení:

Etiologie cirhózy bude považována za alkohol, pokud je v anamnéze významný příjem alkoholu (20-40 g/den u žen a 60-80 g/den u mužů po dobu 10 let nebo déle). Každý pacient bude testován na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) a protilátku proti hepatitidě C (HCV) pomocí komerční ELISA třetí generace. Kdekoli je to indikováno, bude autoimunitní hepatitida diagnostikována pomocí antinukleární protilátky, protilátky proti hladkému svalstvu a anti-LKM; a hemochromatóza za použití sérového železa, TIBC, feritinu a saturace transferinu. Každý pacient musí podstoupit ultrasonografii břicha. Pokud je to indikováno, měla by být provedena endoskopie horního gastrointestinálního traktu.

Měření výsledku a koncové body

Primární měřítko výsledku

(a) Změna mDf po 2 měsících

Míry sekundárních výsledků

1. Přežití 1 měsíc
2. Přežití ve 2 měsících

Koncové body studie

1. Smrt související s játry
2. Smrt z jiných příčin
3. Přerušení kvůli nepříznivým účinkům
4. Propuštění z nemocnice

Sledování nežádoucích příhod:

Jakákoli nežádoucí příhoda bude zaznamenána s uvedením doby nástupu, trvání, závažnosti a vztahu k testovanému léku.

Snášenlivost Snášenlivost studovaného léčiva bude hodnocena porovnáním celkového počtu krvinek, jaterních funkčních testů a renálních funkčních testů na začátku a na konci léčby.

Sledování Všichni pacienti budou sledováni až do uzdravení.

Statistická analýza:

Data budou uvedena jako průměr + SD pro kvantitativní proměnné a procento pro kvalitativní proměnné. Změna v mDf skóre a Lille skóre ve skupině bude hodnocena analýzou rozptylu. Hodnota P < 0,05 bude považována za statisticky významnou.