CIDP および MMN の候補バイオマーカーとしての sCD163 および CD19

慢性炎症性末梢神経障害は、筋力の進行性の低下、感覚の喪失、反射の減少または欠如、および細かい運動制御の障害によって特徴付けられます。 多くの場合、治療に適した脱髄によって引き起こされますが、特に不十分な治療の場合、軸索の損傷も発生する可能性があります。 慢性炎症性脱髄性多発神経根神経障害 (CIDP) および多巣性運動神経障害 (MMN) は、脱髄および伝導ブロックの兆候を示す電気生理学的検査によって診断されます。 さらに、CIDP では脳脊髄液中のタンパク質レベルの上昇、および血液中の抗 GM1 抗体の MMN 検出が診断を裏付けています。

患者は、筋肉のびまん性筋力低下に苦しんでいます。 診断は主に神経生理学的検査に依存しますが、臨床的変動が大きく、バイオマーカーの欠如を含む検査方法が鈍感であるため、診断が困難な場合があります。

CIDP および MMN の治療 CIDP および MMN は免疫介在性神経障害であり、IVIG の効果の根底にあるメカニズムはまだ明らかにされていませんが、治療の最初の選択肢は静脈内免疫グロブリン (IVIG) です。

以前の研究では、NK 細胞の細胞傷害活性が抑制され、循環 NK 細胞の数が用量依存的に減少したことから、ナチュラル キラー細胞の Fc 受容体が IVIG の標的であることが示唆されました。 さらに、CD16 の用量依存的な遮断が存在しました。

免疫グロブリンの皮下投与 (SCIG) は、CIDP および MMN における IVIG の代替経路として研究されています。 結論は、SCIG は実現可能で、安全で効果的であるというものでした。 したがって、SCIG は、プラセボや IVIG と比較して、筋力、歩行能力、および障害スコアを改善しました。 SCIG は IVIG と比較して局所的な副作用しかなく、さらに大多数の患者は、自律性と安定したレベルの筋肉パフォーマンスの維持のために、IVIG よりも SCIG を好みました。

年間約 30% の CIDP 患者が筋力を維持するための治療を必要としないことはよく知られています。 免疫グロブリン治療は費用がかかり、静脈内投与すると重篤な副作用を引き起こす可能性があります (例: 血栓塞栓症、溶血性貧血、剥脱性皮膚炎）。 したがって、明らかに反応する患者のみを治療する必要があります。 一方で、罹患率と障害を軽減するために、時間内に治療することが重要です。

現在の検査方法 CIDPまたはMMNが疑われる患者は、病歴、臨床検査および神経生理学的所見に基づいて診断されます。 ただし、診断には多数の基準が含まれており、さまざまな臨床症状を示す可能性のある CIDP および MMN の正確な基準を作成することの難しさを示しています。

さらに、前述のように、CIDP または MMN が疑われるすべての患者に電気生理学的検査が推奨されます。 電気生理学的基準は、部分的な伝導ブロック、伝導速度の減速、分散、および複合運動活動電位振幅の距離に依存する減少で構成されます。 病歴と臨床検査に関しては、電気生理学的検査は必ずしも決定的なものではありません。 Koski 基準と EFNS /PNS からの基準は、頻繁に使用される 2 つの異なる基準セットです。 それでも、Koski 基準の感度と特異度は 63% と 99% であるのに対し、EFNS の感度と特異度は 81% と 97% であることに留意することが重要です。 これに加えて、CIDPの早期治療により、一時的な要素が変化したため、進行の特徴付けがより困難になりました。

CIDP と MMN が特定の疾患の実体なのか、それとも症候群なのかについては、まだ議論の余地があります。 MMN は多くの点で CIDP に似ていますが、CIDP とは対照的に、MMN は感覚障害がなく、進行が遅く、非対称な症状を示すという特徴があります。

これらの疾患の具体的な原因はまだわかっていませんが、CIDP と MMN の病理は複数のトリガーによる免疫学的に基づいていることが一般的に認められています。 この理論によれば、免疫系の細胞性部分と体液性部分の両方が関与しています。

ＣＳＦ中のサイトカインを含むいくつかの炎症性バイオマーカーがＣＩＤＰに関連して研究されてきた。 この研究では、インターロイキン (IL)-12 および IL-15 (Th-1 細胞の主要な増殖および分化因子) と IL-17 (Th-17 細胞の増殖および活性化のマーカー) を測定しました。 特に IL-12 は、CIDP における免疫活性化の潜在的なマーカーとして関与していることが判明しました。

神経生検は、in situ バイオマーカーの検索にも使用されています。 結論は、炎症細胞の総数ではCIDPと非炎症性神経障害をうまく区別できなかったとしても、神経内膜血管の周りのマクロファージクラスターのパターンは、感度と特異性に優れた炎症の単純なマーカーになる可能性があるということでした.

さらに、別の研究では、CIDP が CSF 中の高レベルのハプトグロビンと関連していることがわかりました。 この背後にある根本的なメカニズムはまだ明らかにされていません。 それにもかかわらず、これはハプトグロビンが有用なバイオマーカーになる可能性を秘めています。

分化クラスター 19 (CD-19) - 有望な B 細胞ターゲット! 動物モデルであり、ヒト CIDP の慢性進行型を模倣する B7-2 ノックアウト非肥満糖尿病マウスにおける自発性自己免疫性多発神経障害 (SAP) に関する研究は、抗 CD19 モノクローナル抗体 (mAb) による治療が血清IgGおよびIgMレベルの低下とP0特異的形質芽細胞およびB細胞の枯渇を伴うB細胞および形質芽細胞の枯渇をもたらします。 CD-19 は、発生の初期プレ B 細胞段階から形質細胞分化の初期段階まで、正常および腫瘍性 B 細胞の表面に見られるタンパク質です。 B細胞系悪性腫瘍の大部分は、CD19を高レベルで発現しています。 したがって、CD19 は B 細胞系列の広範なマーカーであり、非結合型 mAb 免疫療法の重要な標的となる可能性があります。 CIDP 患者の血液サンプルから分離された CD19 B 細胞を刺激することによる別の研究では、B 細胞の免疫反応性が増強されましたが、IVIG 注入の 3 日以内に、CIDP の B 細胞レベルがダウンレギュレートされました。

分化群 163 (CD-163) - CIDP と MMN を測定する新しい方法? CD-163 は、単球マクロファージの活性化を示すスカベンジャー受容体 (高分子を認識して取り込む) です。 CD163 は、マクロファージのヘモグロビン - ハプトグロビン複合体の受容体として機能します。 受容体の可溶型は sCD163 と呼ばれ、血漿中に見られ、広範囲の炎症性疾患で上方制御されることがわかっています。

大幅に増加した値 (>20mg/l) は、マクロファージ活性化症候群、血球貪食症候群、急性肝不全などの疾患で見られます。 さらに、sCD163 のレベルは、疾患の活動性を反映しています。 値が増加して高い患者は、予後が不良であることがわかります。 肝疾患、敗血症、ゴーシェ病では値の上昇 (5-20 mg/l) が見られます。 値が 10 mg/l を超える敗血症患者は、致命的な転帰のリスクが 10 倍高くなります。 わずかに増加した値 (3-5 mg/l) は、感染症の炎症や癌でよく見られます。

仮説 CIDP および MMN に対して SCIG で治療された患者は、健康な対照被験者と比較して、脳脊髄液および血清中の sCD163 および CD19 の濃度が高く、疾患の重症度に関連しています。

CIDP または MMN と新たに診断された患者は、SCIG で定期的に治療を受けている患者よりも、sCD163 および CD19 のレベルが高くなっています。

目的 CIDP または MMN 患者の脳脊髄液および血清中の sCD163 および CD19 の濃度を、対照 (詳細不明の神経学的症状または疾患を有する患者) と比較して定義すること。

方法のデータ ソース この調査で使用されるデータは、デンマーク市民登録登録簿、デンマーク国民患者登録簿、デンマーク国民処方登録簿など、いくつかの情報源に由来します。

過去の病歴、薬物の実際の使用、生化学的分析と脳画像の結果、臨床検査での異常、医師の診断精密検査からの結論など、医療記録からの情報がこのプロジェクトに含まれて使用されます。

調査対象母集団

研究対象集団は、次の 4 つのサブグループで構成されます。

募集 すべての参加者は、プロジェクトに関する情報を受け取り、その内容を参加に提供するよう求められます。

参加者は、研究に関する書面および口頭の情報を受け取ります。 口頭説明は、オーフス大学病院の神経科で行われます。 また、パンフレット「Før du deltager i et sundhedsvidenskabeligt forsøg」（治験への参加について）をお配りします。

情報は、コンサルタントの Henning Andersen、MD Lars Makrvardsen、またはスタッドによって提供されます。 med Malalai Musleh . 参加者は同伴者を連れてくることができ、参加を検討するために1週間提供されます。

書面による情報資料で提供される患者記録へのアクセスが要求されます。

研究に参加することの不利益についての新しい知識が現れた場合、参加者はすぐに通知されます. さらに、研究中の評価が患者の一般的な健康状態に関する知識をもたらす場合、これが患者によって明確に拒否されていない限り、参加者に通知されます。

研究の終わりまでに、参加者は研究コーディネーターに連絡して、研究結果に関する情報を得ることができます。

参加者はいかなる形態の支払いも受け取りませんが、交通費の補償を受けることができます 参加には、3 ～ 5 ml の脊髄液と約 10 ml の血液サンプルの抽出が含まれます。これは、sCD163、CD19、およびミエリンタンパク質。

その他の検査

CIDP の患者と SCIG または IVIG による治療と薬剤未使用の CIDP 患者は、以下の臨床検査を受けます。

• ニューロパシー障害スコア (NIS)
• 障害合計スコア (ODSS)
• 神経障害症状スコア (NSS) 腰椎穿刺を禁忌とする疾患または治療。 含まれる患者が脊髄液の分析後に除外基準を満たすことが判明した場合、その患者は新しい患者に置き換えられます。

診断の精密検査中、そしてその結果としての研究プロジェクトでは常に、研究者は患者の精神的および身体的状態を尊重してこれを行います. 研究プロジェクトは、個人データの処理に関する法律に従って実施され、さらに、プロジェクトは中央ユラン地域の共通地域情報システムに提出されます。

分析 脊髄液と血清は、オーフス大学病院の臨床医学部門で分析されます。 脊髄液と血液サンプルは、オーフス大学病院の研究バイオバンクに預けられます。 計画は、すべてのサンプルが収集されると同時に、すべての生化学分析を実行することです。 プロジェクトの最後に、サンプルは疑似匿名化されます。 余分な生物学的材料は、将来の研究のためにバイオバンクに移されます。

脊髄液および血清中のsCD163の濃度は、オーフス大学病院の臨床医学部門ですでに確立された技術によって分析されます。

脊髄液と血清中の CD19 の濃度は、オーフス大学病院の免疫科で確立された技術によって分析されます。

検出力と統計分析 CIDP と MMN の両方がまれであり、患者数が少ないため、検出力の計算は関係ありません。

プログラムSTATAは、統計分析に使用されます。 データの正規分布に応じて、パラメトリック検定またはノンパラメトリック検定が使用されます。 すべての統計分析では、5% の有意水準が使用されます。

展望 炎症性多発ニューロパチーには多くの臨床的変異があり、バイオマーカーが不足しているため、CIDP の診断は依然として困難です。 CIDP 患者の診断とモニタリングのための新しい方法を特定することは非常に重要です。 これにより、予後と必要な治療レベルのより良い予測が可能になる場合もあります。

CIDP の病理はまだ不明ですが、免疫介在性であることが知られています。 いくつかの研究では、sCD163 がより広範囲の炎症性疾患でアップレギュレートされることが示されており、sCD163 が CIDP に関連するバイオマーカーであることを示唆しています。

CD19 は、自己免疫性神経障害における疾患修飾薬の開発における有望な B 細胞の標的であることも証明されています。

これらの調査結果は、CIDP および MMN 患者の診断マーカーとして使用できます。 倫理的考慮事項 すべての参加者は、研究について口頭および書面で通知され、参加を希望するかどうかを考慮して考慮されます。 署名された同意が与えられます。

この研究プロジェクトに関与する患者に対して実施される検査は、腰椎穿刺、採血、および臨床検査です。

腰椎穿刺は、分析のために脳脊髄液 (CSF) を収集するために使用される手順です。 CSF は、病気の初期に影響を受ける近位神経根が CSF スペースと解剖学的に密接に接触しているため、CIDP のバイオマーカーの有望なソースです。 処置中、中空の針を使用して、腰の第 3 から第 4 または第 4 から第 5 腰椎のレベルで脊柱管を貫通します。 その後、CSF が針から滴り落ち、採取されます。 腰椎穿刺を行うにはある程度のリスクが伴います。これには、発生率が 12% の腰椎穿刺後の頭痛が含まれます。これは、若い患者で最も一般的です。 ほとんどの場合、頭痛の持続時間は短く、血液パッチを適用することで治る場合があります。 さらに、腰椎穿刺は一時的な腰の痛みと皮膚の下の血液の蓄積を引き起こす可能性があります. 脊髄神経の圧迫による硬膜外腔での出血のリスクは非常に低く、感染症 (髄膜炎または髄膜脳炎) のリスクはさらに低くなります。

ただし、腰椎穿刺は神経障害の定期的な診断トレーニングの一部であることを強調することが重要です. ただし、SCIG または IVIG で治療された CIDP 患者は、研究目的でのみ腰椎穿刺を行います。 髄液または血液の余分なサンプルの収集に関連するさらなるリスクはありません。 このプロジェクトに伴うリスクの低さ、疾患の深刻さとコスト、および CIDP で関連するバイオマーカーを特定できる可能性を考慮すると、このプロジェクトは倫理的に許容できると考えています。

出版 この研究の肯定的、否定的、および決定的でない結果は公開されます。 その結果は、英文の査読付きジャーナルに掲載するための記事として執筆されます。