CIDP 및 MMN의 후보 바이오마커로서의 sCD163 및 CD19

만성 염증성 말초 신경병증은 근력의 점진적인 저하, 감각의 상실, 반사의 감소 또는 부재 및 미세한 운동 조절 장애를 특징으로 합니다. 종종 치료에 적합한 탈수 초화로 인해 발생하지만 특히 치료가 불충분 한 경우 축삭 손상이 발생할 수도 있습니다. 만성 염증성 탈수초성 다발근신경병증(CIDP) 및 다발성 운동 신경병증(MMN)은 탈수초 및 전도 차단의 징후를 보이는 전기생리학적 검사로 진단됩니다. 또한, CIDP에서 뇌척수액의 단백질 수치 상승과 혈액 내 항-GM1 항체의 MMN 검출이 진단을 뒷받침합니다.

환자는 근육의 불능 확산 약화로 고통받습니다. 진단은 주로 신경생리학적 검사에 의존하지만 임상적 변이가 크고 바이오마커가 부족한 등 검사 방법이 둔감하여 진단이 어려울 수 있다.

CIDP 및 MMN의 치료 CIDP 및 MMN은 면역 매개 신경병증으로, IVIG의 효과에 대한 기본 메커니즘은 아직 명확하지 않지만 치료의 첫 번째 선택은 정맥 면역글로불린(IVIG)입니다.

이전 연구는 NK 세포의 세포 독성 활성이 부분적으로 순환 NK 세포 수의 용량 의존적 감소로 인해 억제되었기 때문에 자연 살해 세포의 Fc 수용체가 IVIG의 표적임을 의미합니다. 또한, CD16의 용량 의존적 차단이 존재했습니다.

면역글로불린의 피하 투여(SCIG)는 CIDP 및 MMN에서 IVIG에 대한 대체 경로로 연구되었습니다. 결론은 SCIG가 실행 가능하고 안전하며 효과적이라는 것입니다. 따라서 SCIG는 위약 및 IVIG에 비해 근력, 보행 능력 및 장애 점수를 개선했습니다. SCIG는 IVIG에 비해 국소적인 부작용이 있을 뿐 아니라 대부분의 환자들이 IVIG보다 SCIG를 선호하는데, 그 이유는 근육의 자율성과 안정적인 수준의 근육 성능 유지 때문입니다.

매년 CIDP 환자의 약 30%가 근력 유지를 위한 치료가 더 이상 필요하지 않다는 것은 잘 알려져 있습니다. 면역글로불린 치료는 비용이 많이 들고 정맥 내 투여 시 심각한 부작용(예: 혈전색전증, 용혈성 빈혈 및 박리성 피부염). 따라서 명확하게 반응하는 환자만 치료해야 합니다. 반면에 이환율과 장애를 줄이기 위해서는 적시에 치료하는 것이 중요합니다.

현재 검사 방법 CIDP 또는 MMN이 의심되는 환자는 병력, 임상 검사 및 신경 생리 학적 소견에 따라 진단됩니다. 그러나 진단에는 다양한 임상 양상을 보일 수 있는 CIDP 및 MMN에 대한 정확한 표준 개발의 어려움을 설명하는 과다한 기준이 포함됩니다.

또한 앞서 설명한 바와 같이 CIDP 또는 MMN이 의심되는 모든 환자에게 전기생리학적 검사를 권장합니다. 전기생리학적 기준은 부분 전도 차단, 전도 속도 저하, 분산 및 복합 운동 활동 전위 진폭의 거리 의존적 감소로 구성됩니다. 병력 및 임상 검사의 경우 전기생리학적 검사가 항상 결정적인 것은 아닙니다. Koski 기준과 EFNS/PNS 기준은 자주 사용되는 두 가지 기준 세트입니다. 그럼에도 불구하고 Koski 기준의 민감도와 특이도는 63%와 99%인 반면 EFNS는 민감도와 특이도가 81%와 97%라는 점을 염두에 두는 것이 중요합니다. 이 외에도 CIDP에 대한 조기 치료는 시간적 요소가 변경되었기 때문에 진행을 특성화하기 더 어렵게 만들었습니다.

CIDP와 MMN이 특정 질병 개체인지 증후군인지는 여전히 논란의 여지가 있습니다. MMN은 여러 면에서 CIDP와 유사하지만 CIDP와는 반대로 MMN은 감각 장애가 없고 진행이 느리며 비대칭으로 나타나는 특징이 있습니다.

질병의 구체적인 원인은 아직 알려지지 않았지만 일반적으로 CIDP 및 MMN의 병리학은 면역학적으로 여러 트리거를 기반으로 합니다. 이 이론에 따르면 면역 체계의 세포 부분과 체액 부분이 모두 관여합니다.

CSF에서 사이토카인을 포함하는 CIDP와 관련하여 여러 염증성 바이오마커가 연구되었습니다. 이 연구에서는 Interleukin(IL)-12 및 IL-15(Th-1 세포의 주요 성장 및 분화 인자) 및 IL-17(Th-17 세포 확장 및 활성화의 마커)을 측정했습니다. 특히 IL-12는 CIDP에서 면역 활성화의 잠재적 마커로 관여하는 것으로 밝혀졌다.

신경 생검은 또한 현장 바이오마커를 찾기 위해 사용되었습니다. 결론은 염증 세포의 총 수가 CIDP와 비염증성 신경병증을 잘 구별하지 못하더라도 신경내막 혈관 주변의 대식세포 군집 패턴은 우수한 민감도와 특이성을 가진 염증의 간단한 지표가 될 수 있다는 것입니다.

또한, 또 다른 연구에서는 CIDP가 CSF의 높은 수준의 합토글로빈과 관련이 있음을 발견했습니다. 이에 대한 기본 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다. 그럼에도 불구하고 이것은 가능한 유용한 바이오마커로서 합토글로빈에 대해 개방된다.

분화 클러스터 19(CD-19) - 유망한 B 세포 표적! 인간 CIDP의 만성 진행성 형태를 모방한 동물 모델인 B7-2 녹아웃 비비만 당뇨병 마우스의 자발적 자가면역 다발신경병증(SAP)에 대한 연구에서 항-CD19 단클론 항체(mAb)로 치료한 결과 감소된 혈청 IgG 및 IgM 수준 및 P0-특이적 형질모세포 및 B-세포의 고갈을 수반하는 B-세포 및 형질모세포의 고갈을 초래한다. CD-19는 발달의 초기 pre-B 세포 단계부터 형질 세포 분화의 초기 단계까지 정상 및 종양 B 세포의 표면에서 발견되는 단백질입니다. 대부분의 B 세포 계통 악성종양은 CD19를 높은 수준으로 발현합니다. 따라서 CD19는 B 세포 계통의 광범위한 마커이며 접합되지 않은 mAb 면역 요법의 잠재적으로 중요한 표적을 나타냅니다. CIDP 환자의 혈액 샘플에서 분리한 CD19 B 세포를 자극한 또 다른 연구에서 B 세포 면역 반응성이 향상되었지만 IVIG 주입 3일 이내에 CIDP의 B 세포 수치가 하향 조절되었습니다.

차별화 클러스터 163(CD-163) - CIDP 및 MMN을 측정하는 새로운 방법? CD-163은 단핵구-대식세포 활성화를 표시하는 스캐빈저 수용체(거대분자를 인식하고 흡수함)입니다. CD163은 대식세포에서 헤모글로빈-합토글로빈 복합체의 수용체로 작용합니다. 수용성 형태의 수용체는 sCD163이라고 하며 혈장에서 발견되며 광범위한 염증성 질환에서 상향 조절되는 것으로 밝혀졌습니다.

강하게 증가하는 값(>20mg/l)은 대식세포 활성화 증후군, 혈구식세포 증후군 및 급성 간부전과 같은 질병에서 나타납니다. 또한, sCD163의 수준은 질병의 활성을 반영합니다. 값이 증가하고 높은 환자는 예후가 좋지 않은 것으로 나타났습니다. 증가된 값(5-20 mg/l)은 간 질환, 패혈증 및 고셔병에서 나타납니다. 수치가 10mg/l보다 큰 패혈증 환자는 치명적인 결과를 초래할 위험이 10배 더 높습니다. 약간 증가한 값(3-5mg/l)은 감염 상태의 염증 및 암에서 종종 나타납니다.

가설 CIDP 및 MMN에 대해 SCIG로 치료받은 환자는 건강한 대조군에 비해 뇌척수액 및 혈청에서 sCD163 및 CD19의 농도가 더 높고 질병 중증도와 관련이 있습니다.

CIDP 또는 MMN으로 새로 진단받은 환자는 SCIG로 정기적으로 치료받은 환자보다 sCD163 및 CD19 수치가 더 높습니다.

목적 CIDP 또는 MMN 환자의 뇌척수액 및 혈청 내 sCD163 및 CD19 농도를 대조군(불명확한 신경학적 증상 또는 질환이 있는 환자)과 비교하여 정의합니다.

방법 데이터 소스 이 연구에 사용된 데이터는 덴마크 시민 등록 등록부, 덴마크 국립 환자 등록부 및 덴마크 국가 처방 등록부와 같은 여러 소스에서 비롯됩니다.

과거의 병력, 실제 약물 사용, 생화학 분석 및 뇌 영상 결과, 임상 검사의 이상 및 의사의 진단 정밀 검사 결과를 포함한 의료 기록의 정보가 이 프로젝트에 포함되어 사용됩니다.

연구 인구

연구 모집단은 4개의 하위 그룹으로 구성됩니다.

모집 모든 참가자는 프로젝트에 대한 정보를 받고 참가할 콘텐츠를 제공하도록 요청받습니다.

참가자는 연구에 대한 서면 및 구두 정보를 받게 됩니다. 구두 정보는 Aarhus Universitetshospital의 신경과에서 진행됩니다. 또한 팜플렛 "Før du deltager i et sundhedsvidenskabeligt forsøg"(임상 시험 참여에 관한 정보)도 배포됩니다.

정보는 컨설턴트 Henning Andersen, MD Lars Makrvardsen 또는 stud가 제공합니다. 메드 말라라이 무슬레 . 참가자는 동반자를 동반할 수 있으며 참여를 고려할 수 있는 일주일이 제공됩니다.

서면 정보 자료로 제공되는 환자 기록에 대한 액세스가 요청됩니다.

연구 참여의 단점에 대한 새로운 지식이 나타나면 참가자에게 즉시 알립니다. 또한 연구 중 평가가 환자의 일반적인 건강 상태에 대한 지식을 제공하는지 여부를 환자가 명확하게 거부하지 않는 한 참가자에게 알립니다.

연구가 끝날 때까지 참가자는 연구 코디네이터에게 연락하여 연구 결과에 대한 정보를 얻을 수 있습니다.

참가자는 어떤 형태의 지불도 받지 않지만 교통비를 보상받을 수 있습니다. 참여는 척수액 3-5ml와 sCD163, CD19 및 sCD163, CD19 및 미엘린 단백질.

기타 검사

CIDP 환자 및 SCIG 또는 IVIG + 약물 치료 경험이 없는 CIDP 환자는 다음과 같은 임상 검사를 받게 됩니다.

• 신경병증 손상 점수(NIS)
• 전체 장애 합계 점수(ODSS)
• 신경병증 증상 점수(NSS) 요추 천자를 금하는 장애 또는 치료. 포함된 환자가 척수액 분석 결과 제외 기준을 충족하는 것으로 판명될 경우 해당 환자는 새로운 환자로 교체됩니다.

진단 정밀 검사 중 그리고 결과적으로 연구 프로젝트에서 조사관은 환자의 정신적, 신체적 상태를 고려하여 이를 수행합니다. 연구 프로젝트는 개인정보 처리에 관한 법률에 따라 수행되며, 나아가 해당 프로젝트는 Midtjylland 지역 공통 지역 정보 시스템에 제출됩니다.

분석 척수액과 혈청은 Aarhus University Hospital의 임상 의학과에서 분석됩니다. 척수액과 혈액 샘플은 Aarhus University Hospital의 연구 바이오뱅크에 보관됩니다. 모든 샘플이 수집되는 동시에 모든 생화학 분석을 수행할 계획입니다. 프로젝트가 끝나면 샘플은 의사 익명으로 처리됩니다. 초과 생물학적 물질은 향후 연구를 위해 바이오뱅크로 이전됩니다.

척수액 및 혈청 내 sCD163의 농도는 오르후스 대학병원 임상의학과에서 이미 확립된 기술로 분석될 것입니다.

척수액과 혈청 내 CD19의 농도는 Aarhus University Hospital 면역학과의 확립된 기술로 분석될 것입니다.

검정력 및 통계 분석 CIDP와 MMN은 드물고 환자 수가 적기 때문에 검정력 계산과 관련이 없습니다.

프로그램 STATA는 통계 분석에 사용됩니다. 데이터의 정규 분포에 따라 파라메트릭 또는 비모수 테스트가 사용됩니다. 모든 통계 분석에서 5% 유의 수준이 사용됩니다.

관점 염증성 다발신경병증의 많은 임상적 변이와 바이오마커의 부족으로 인해 CIDP를 진단하는 것은 여전히 ​​어렵습니다. CIDP 환자의 진단 및 모니터링을 위한 새로운 방법을 식별하는 것이 매우 중요합니다. 이것은 또한 예후와 필요한 치료 수준을 더 잘 예측할 수 있게 합니다.

CIDP의 병리학은 아직 알려지지 않았지만 면역 매개성인 것으로 알려져 있습니다. 여러 연구에서 sCD163은 더 넓은 범위의 염증성 질환에서 상향 조절되는 것으로 나타났으며 이는 sCD163이 CIDP와 관련된 바이오마커임을 시사합니다.

또한 CD19가 자가면역 신경병증에서 질병 조절제 개발을 위한 유망한 B 세포 표적이라는 것이 입증되었습니다.

이러한 결과는 CIDP 및 MMN 환자의 진단 마커로 사용할 수 있습니다. 윤리적 고려 모든 참가자에게 구두 및 서면으로 연구에 대한 정보를 제공하고 참여 여부에 대한 고려를 받게 됩니다. 서명된 동의가 제공됩니다.

이 연구 프로젝트에 참여하는 환자들에게 수행되는 테스트는 요추 천자, 혈액 샘플링 및 임상 검사입니다.

요추 천자는 분석을 위해 뇌척수액(CSF)을 수집하는 데 사용되는 절차입니다. CSF는 질병 초기에 영향을 받는 근위 신경근이 CSF 공간과 해부학적으로 밀접하게 접촉하기 때문에 CIDP에서 유망한 바이오마커 소스입니다. 절차 중에 속이 빈 바늘을 사용하여 허리의 3~4번째 또는 4~5번째 요추 수준에서 척추관을 관통합니다. 그런 다음 CSF가 바늘을 통해 흘러나와 수집됩니다. 그것은 요추 천자를 수행하는 데 약간의 위험을 수반하며, 요추 천자 후 두통을 포함하여 발생률이 12%이며 젊은 환자에서 가장 흔합니다. 대부분의 경우 두통은 지속 시간이 짧고 혈액 패치를 적용하면 치료될 수 있습니다. 또한 요추 천자는 일시적인 요추 통증과 피하 혈액 축적을 유발할 수 있습니다. 척수 신경 압박으로 인해 경막외 공간에서 출혈 위험이 매우 낮고 감염(수막염 또는 수막뇌염) 위험이 훨씬 더 낮습니다.

그러나 요추 천자는 신경병증에 대한 일상적인 진단 운동의 일부라는 점을 강조하는 것이 중요합니다. 그러나 SCIG 또는 IVIG로 치료받은 CIDP 환자는 연구 목적으로만 요추 천자를 받게 됩니다. 척수액 또는 혈액의 추가 샘플 수집과 관련된 추가 위험은 없습니다. 이 프로젝트와 관련된 낮은 위험, 질병의 심각성 및 비용, CIDP에서 관련 바이오마커를 식별할 수 있는 가능성을 고려할 때 우리는 이 프로젝트가 윤리적으로 수용 가능하다고 생각합니다.

간행물 이 연구의 긍정적, 부정적 및 결정적이지 않은 결과가 출판될 것입니다. 결과는 영어로 작성된 피어 리뷰 저널에 게시하기 위해 기사로 작성됩니다.