sCD163 和 CD19 作为 CIDP 和 MMN 的候选生物标志物

慢性炎症性周围神经病的特征是肌肉力量逐渐恶化、敏感性丧失、反射减弱或消失以及精细运动控制受损。 通常它是由适合治疗的脱髓鞘引起的，但也可能发生轴突损伤，特别是在治疗不充分的情况下。 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）和多灶性运动神经病（MMN）通过电生理检查诊断，表现为脱髓鞘和传导阻滞征象。 此外，在 CIDP 中，脑脊液中的蛋白质水平升高以及在 MMN 中检测到血液中的抗 GM1 抗体支持诊断。

患者患有致残性弥漫性肌肉无力。 诊断主要依靠神经生理学检查，然而，由于临床变异大，检查方法不敏感，包括缺乏生物标志物，诊断可能难以做出。

CIDP 和 MMN 的治疗 CIDP 和 MMN 是免疫介导的神经病，其中首选治疗是静脉注射免疫球蛋白 (IVIG)，尽管 IVIG 作用的潜在机制尚未阐明。

先前的研究表明自然杀伤细胞上的 Fc 受体是 IVIG 的靶标，因为 NK 细胞的细胞毒活性受到抑制，部分原因是循环 NK 细胞数量呈剂量依赖性下降。 此外，存在剂量依赖性 CD16 阻断。

皮下注射免疫球蛋白 (SCIG) 作为 CIDP 和 MMN 中 IVIG 的替代途径进行了研究。 结论是SCIG是可行的、安全的、有效的。 因此，与安慰剂和 IVIG 相比，SCIG 改善了肌肉力量、行走能力和残疾评分。 与 IVIG 相比，SCIG 仅具有局部副作用，而且大多数患者更喜欢 SCIG 而不是 IVIG，因为自主性和维持稳定的肌肉性能水平。

众所周知，每年约有 30% 的 CIDP 患者不再需要治疗来维持肌肉力量。 免疫球蛋白治疗费用昂贵，并且在静脉内给药时可能会引起严重的副作用（例如 血栓栓塞、溶血性贫血和剥脱性皮炎）。 因此，只有那些反应明显的患者才应该接受治疗。 另一方面，重要的是及时治疗以减少发病率和残疾。

目前的检查方法 疑似CIDP或MMN的患者将根据病史、临床检查和神经生理学发现进行诊断。 然而，诊断包括过多的标准，这说明了为可能具有不同临床表现的 CIDP 和 MMN 制定准确标准的困难。

此外，如前所述，建议对所有疑似 CIDP 或 MMN 的患者进行电生理检查。 电生理学标准包括部分传导阻滞、传导速度减慢、复合运动动作电位幅度的分散和距离依赖性降低。 至于病史和临床检查，电生理检查并不总是决定性的。 Koski 标准和来自 EFNS /PNS 的标准是两组不同的标准，它们经常被使用。 即便如此，重要的是要记住，Koski 标准的敏感性和特异性分别为 63% 和 99%，而 EFNS 的敏感性和特异性分别为 81% 和 97%。 除此之外，CIDP 的早期治疗使得进展更难以表征，因为时间成分已经改变。

CIDP 和 MMN 是特定的疾病实体还是综合征仍存在争议。 MMN 在许多方面与 CIDP 相似，但与 CIDP 不同的是，MMN 的特点是无感觉障碍、进展较慢且表现不对称。

这些疾病的具体病因仍然未知，但普遍认为 CIDP 和 MMN 的病理学是基于多种触发因素的免疫学。 根据这一理论，免疫系统的细胞和体液部分都参与其中。

已经研究了几种与 CIDP 相关的炎症生物标志物，包括 CSF 中的细胞因子。 该研究测量了白细胞介素 (IL)-12 和 IL-15（Th-1 细胞的主要生长和分化因子）和 IL-17（Th-17 细胞扩增和激活的标志物）。 特别是 IL-12 被发现作为 CIDP 中免疫激活的潜在标志物。

神经活检也被用于寻找原位生物标志物。 结论是，尽管炎症细胞总数不能很好地区分 CIDP 和非炎症性神经病变，但神经内膜血管周围巨噬细胞簇的模式可能是一种简单的炎症标志物，具有良好的敏感性和特异性。

此外，另一项研究发现 CIDP 与脑脊液中高水平的触珠蛋白有关。 这背后的潜在机制尚未阐明。 然而，这为触珠蛋白作为一种可能有用的生物标志物打开了大门。

分化簇 19 (CD-19) - 一个有前途的 B 细胞靶标！ 一项关于 B7-2 敲除非肥胖糖尿病小鼠自发性自身免疫性多发性神经病 (SAP) 的研究表明，用抗 CD19 单克隆抗体 (mAb) 治疗是一种动物模型，模拟人类 CIDP 的慢性进行性形式导致 B 细胞和浆母细胞耗尽，伴有血清 IgG 和 IgM 水平降低以及 P0 特异性浆母细胞和 B 细胞耗尽。 CD-19 是一种在正常和肿瘤 B 细胞表面发现的蛋白质，从早期前 B 细胞发育阶段到浆细胞分化的早期阶段。 大多数 B 细胞谱系恶性肿瘤以高水平表达 CD19。 因此，CD19 是 B 细胞谱系的广泛标志物，代表了未偶联 mAb 免疫疗法的潜在重要靶标。 在另一项通过刺激从 CIDP 患者血液样本中分离出的 CD19 B 细胞的研究中，B 细胞免疫反应性增强，但在 IVIG 输注后 3 天内，CIDP 中的 B 细胞水平下调。

分化簇 163 (CD-163) - 一种测量 CIDP 和 MMN 的新方法？ CD-163 是一种清道夫受体（识别和摄取大分子），它标志着单核细胞-巨噬细胞的激活。 CD163 作用于巨噬细胞，作为血红蛋白-触珠蛋白复合物的受体。 受体的可溶性形式称为 sCD163，存在于血浆中，发现它在大量炎症性疾病中被上调。

在巨噬细胞活化综合征、噬血细胞综合征和急性肝功能衰竭等疾病中可以看到强烈增加的值 (>20mg/l)。 此外，sCD163 的水平反映了疾病的活动性。 发现具有增加和高值的患者具有不利的预后。 在肝病、败血症和戈谢氏病中观察到增加的值（5-20​​ mg/l）。 值大于 10 mg/l 的脓毒症患者死亡风险增加 10 倍。 轻微增加的值 (3-5 mg/l) 常见于感染性疾病的炎症和癌症。

假设 与健康对照受试者相比，接受 SCIG 治疗的 CIDP 和 MMN 患者的脑脊液和血清中的 sCD163 和 CD19 浓度更高，并且与疾病严重程度相关。

新诊断为 CIDP 或 MMN 的患者的 sCD163 和 CD19 水平高于定期接受 SCIG 治疗的患者。

目的 确定 CIDP 或 MMN 患者脑脊液和血清中 sCD163 和 CD19 的浓度，与对照组（具有未明确神经系统症状或疾病的患者）进行比较。

方法数据来源本研究中使用的数据将来自多个来源，例如丹麦民事登记处、丹麦国家患者登记处和丹麦国家处方登记处。

来自病历的信息将被纳入并用于该项目，包括既往病史、药物实际使用情况、生化分析和脑成像结果、临床检查异常情况以及医生诊断检查的结论。

研究人群

研究人群将包括四个亚组：

招募所有参与者都将收到有关该项目的信息，并将被要求提供他们的参与内容。

参与者将收到有关该研究的书面和口头信息。 口头信息将在奥胡斯大学医院神经病学系进行。 此外，还将分发“Før du deltager i et sundhedsvidenskabeligt forsøg”（关于参与临床试验）的小册子。

信息将由顾问 Henning Andersen、MD Lars Makrvardsen 或种马提供。 医务人员 Malalai Musleh。 参与者可以带一名同伴，他们有一周的时间考虑是否参与。

将请求访问患者记录，这将在书面信息材料中提供。

如果出现有关参与研究的缺点的新知识，将立即通知参与者。 此外，如果研究期间的评估带来了关于患者一般健康状况的知识，参与者将被告知，除非患者明确拒绝。

在研究结束时，参与者可以联系研究协调员以获取有关研究结果的信息。

参与者不会获得任何形式的报酬，但可以获得交通补偿 参与意味着提取 3-5 毫升的脊髓液和约 10 毫升的血液样本，将用于某些生物标志物的分析，如 sCD163、CD19 和髓磷脂蛋白。

其他检查

患有 CIDP 和接受 SCIG 或 IVIG 治疗的患者加上未接受过药物治疗的 CIDP 患者将接受以下临床检查：

• 神经病变损伤评分 (NIS)
• 总体残疾总分 (ODSS)
• 神经病症状评分 (NSS) 禁忌腰椎穿刺的疾病或治疗。 如果在对脊髓液进行分析后发现纳入的患者符合排除标准，则该患者将被新患者替换。

在诊断检查期间以及随后在研究项目中，研究人员将始终尊重患者的心理和身体状况。 该研究项目将根据《个人数据处理法》进行，此外，该项目将提交给中日德兰地区的公共区域信息系统。

分析 脊髓液和血清将在奥胡斯大学医院临床医学系进行分析。 脊髓液和血液样本将存放在奥胡斯大学医院的研究生物库中。 计划是在收集完所有样本后同时进行所有生化分析。 在项目结束时，样本将被伪匿名化。 任何多余的生物材料都将被转移到生物库中以供未来研究。

sCD163 在脊髓液和血清中的浓度将通过奥胡斯大学医院临床医学系已经建立的技术进行分析。

脊髓液和血清中 CD19 的浓度将通过奥尔胡斯大学医院免疫学系的既定技术进行分析。

功效和统计分析 由于 CIDP 和 MMN 都很少见且患者数量很少，因此与功效计算无关。

程序 STATA 将用于统计分析。 将根据数据的正态分布使用参数或非参数测试。 在所有统计分析中，将使用 5% 的显着性水平。

观点 由于炎症性多发性神经病的临床变异很多，并且由于缺乏生物标志物，诊断 CIDP 仍然很困难。 确定诊断和监测 CIDP 患者的新方法非常重要。 这也可以更好地预测预后和所需的治疗水平。

CIDP 的病理学仍然未知，但已知它是免疫介导的。 在几项研究中，sCD163 已显示在更大范围的炎症性疾病中上调，表明 sCD163 是 CIDP 的相关生物标志物。

还已经证明，CD19 是一种有前途的 B 细胞靶标，可用于开发自身免疫性神经病的疾病修饰剂。

这些发现可用作 CIDP 和 MMN 患者的诊断标志物。 伦理方面的考虑 所有参与者都将被口头和书面告知有关该研究的信息，并将考虑他们是否愿意参与。 将给予签署同意书。

对参与本研究项目的患者进行的检查包括腰椎穿刺、采血和临床检查。

腰椎穿刺是一种用于收集脑脊髓液 (CSF) 进行分析的程序。 CSF 是 CIDP 中生物标志物的有前途的来源，因为在疾病早期受影响的近端神经根与 CSF 间隙在解剖学上紧密接触。 在手术过程中，使用空心针刺穿腰部第三至第四或第四至第五腰椎水平的椎管。 CSF 然后通过针滴出并被收集。 进行腰椎穿刺涉及一些风险，其中包括腰椎穿刺后头痛的发生率为 12%，最常见于年轻患者。 最常见的是，头痛的持续时间很短，可以通过使用血贴来治愈。 此外，腰椎穿刺会引起暂时性腰痛和皮下积血。 硬膜外腔因脊神经受压而出血的风险非常低，感染（脑膜炎或脑膜脑炎）的风险甚至更低。

然而，重要的是要强调腰椎穿刺是神经病变常规诊断锻炼的一部分。 然而，接受 SCIG 或 IVIG 治疗的 CIDP 患者将进行仅用于研究目的的腰椎穿刺。 收集额外的脊髓液或血液样本没有进一步的风险。 考虑到该项目涉及的低风险、疾病的严重性和成本以及在 CIDP 中识别相关生物标志物的可能性，我们认为该项目在伦理上是可以接受的。

发表 本研究的阳性、阴性和非结论性结果将被发表。 结果将写成一篇文章，以在英文书面同行评审期刊上发表。