Ras/Raf 経路活性化腫瘍を有する小児を対象とした MEK162 の第 I/II 相試験
進行性または再発がんの小児を対象とした MEK162 の第 I 相試験と、低悪性度グリオーマおよびその他の Ras/Raf/MAP 経路活性化腫瘍を有する小児を対象とした第 II 相試験
一般に、フェーズ I 試験の主な目的は、薬の最適な用量 (「最大耐用量」) を決定し、最も一般的な副作用を見つけることです。 この研究の第I相コンポーネントの主な目的は、具体的には、実験薬MEK162の最適な用量を決定し、標準的な治療にもかかわらず腫瘍が成長または再発した小児および青年において薬物が安全であるかどうかを調べることです.
この研究のもう 1 つの目的は、血中の薬物濃度を測定して、体内に取り込まれた薬物の量と、薬物が体外に排出される速さを理解することです。 この研究のもう 1 つの目的は、血球中の Ras/Raf/MAP 経路を測定することにより、MEK162 が期待どおりに Ras/Raf/MAP 経路をオフにするかどうかを判断することです。 最後に、この研究では、研究者は、MEK162 が子供のさまざまな種類の腫瘍を縮小または成長停止させるかどうかを調べ始めることを望んでいます。
この研究の第 II 相コンポーネントの主な目的は、MEK162 が小児および青年の特定の種類の腫瘍の縮小または成長の停止を引き起こすかどうかを判断することです。 これらの特定の種類の腫瘍には、低悪性度神経膠腫、神経線維腫症 1 型と呼ばれる遺伝的状態の患者の腫瘍、および Ras/Raf/MEK 分子経路の異常な活性化によって引き起こされると考えられるその他の腫瘍が含まれます。
この研究のもう 1 つの目的は、研究者が腫瘍の DNA の特定の異常が、腫瘍が MEK162 に反応するかどうかを予測するのに役立つかどうかを調べることです。
調査の概要
詳細な説明
プロトコルの概要:
第 1 相：MEK162 を投与する標準的な先行治療後に再発性、進行性、または難治性である非血液悪性腫瘍の患者は、最大耐用量（MTD）、用量制限毒性（DLT）、および毒性プロファイルを定義します。
フェーズ 2: 標準的な先行治療後に ras/raf 経路を介した再発性または進行性の腫瘍シグナル伝達を有する患者は、MEK162 の活性を定義するために 3 つの階層で治療されます。
層 1: BRAF 切断型融合 (KIAA1549 および類似の転座) を特徴とする再発性または進行性の低悪性度神経膠腫 (LGG) の小児患者。
層 2: 神経線維腫症 1 型 (NF1) および再発性または進行性 LGG の小児患者。
階層 3: ras/raf/MAP 経路が関与すると考えられるが、階層 1 または 2 には含まれない再発性または進行性の腫瘍を有する小児患者。 NF1 のない患者の場合)、NF1 のある患者の LGG 以外の腫瘍、および既知の活性化 BRAF、NRAS または KRAS 変異を有するその他の腫瘍。
対象の検証フェーズ: 臨床的に腫瘍生検または切除が必要なフェーズ 2 コンポーネント (任意の層) に登録された患者。 患者は、手術の 7 ～ 21 日前に MEK162 を受け取ります。 サンプルは、薬物および標的阻害の濃度について分析されます。
治療期間:
プロトコル治療は、重大な毒性がない場合、MEK162 の開始から約 48 週間続きます。 治療は、第 1 相の用量漸増スキーマに基づいて実施されます。試験の第 2 相コンポーネントの患者は、計画された 48 週間の治療も受けます。 臨床基準に基づいて計画された腫瘍切除を受けている患者は、外科的処置の前に MEK162 による 7 ～ 21 日間の治療を受ける資格があります。
反応を評価するための画像は、サイクル1の終わり（+/- 1週間）、サイクル3の終わり（+/- 2週間）、およびその後3サイクルごと（+/- 2週間）に取得されます。 1 サイクルは 28 日 (+/- 3 日) で構成され、MEK162 は継続的に投与されます。 利益を得る患者は、研究の完了後も治療を続けることができますが、すべてのプロトコル固有の評価 (生存または進行以外) は 1 年後に終了します。 すべての患者は、進行をエンドポイントとして追跡されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Alabama
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Birmingham、Alabama、アメリカ、35233
- Children's Hospital of Alabama
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Colorado
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Aurora、Colorado、アメリカ、80045
- Children's Hospital of Colorado
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District of Columbia
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Washington D.C.、District of Columbia、アメリカ、20010
- Children's National Heath Systems
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Florida
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Miami、Florida、アメリカ、33155
- Nicklaus Children's Hospital
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- Children's Healthcare of Atlanta
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Maryland
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21287
- Johns Hopkins University
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Dana Farber Cancer Institute
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Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、アメリカ、55404
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota-Minneapolis
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Missouri
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St Louis、Missouri、アメリカ、63110
- Washington University School of Medicine
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New York
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New York、New York、アメリカ、10016
- New York University
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Oregon
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Portland、Oregon、アメリカ、97239
- Oregon Health and Science University
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Texas
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Dallas、Texas、アメリカ、75390
- University of Texas Southwestern Medical
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- Texas Children's Hospital
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98145
- Seattle Children's Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
以下の 3 つの階層で定義されているように、再発性または進行性疾患の患者が対象となります。 適格性を判断するには、少なくとも 2 つの時点からの腫瘍画像が利用可能であり、X 線による進行または再発を記録する必要があります。 非進行性難治性腫瘍の患者は適格ではありません。
- 層 1: イメージングで少なくとも 2 次元で測定可能な BRAF 切断型融合を伴う LGG 患者。
- Stratum 2: NF1 および LGG の患者で、イメージングで少なくとも 2 次元で測定可能。
- 層 3: Ras/Raf/ERK 経路が関与すると考えられる再発性または進行性の腫瘍を有する小児患者で、層 1 または層 2 には含まれず、画像上で少なくとも 2 次元で測定可能である。 これには、階層 1 または 2 に含まれない任意の LGG (すなわち、NF1 のない患者における BRAF 切断型融合のない任意の LGG)、NF1 の患者における LGG 以外の任意の腫瘍、および文書化された活性化 BRAF、NRAS を有するその他の任意の腫瘍が含まれます。 、または KRAS 突然変異。
- 層 4 (手術群、ターゲット検証): 層 1、2、または 3 の基準を満たし、腫瘍生検および/または切除が臨床的に適応となる患者。
- 相関研究のための腫瘍組織は、NF1 および LGG を有する患者 (層 2) を除くすべての患者、または腫瘍組織がオプションである視経路神経膠腫 (層 2 または 3) を有する患者を除くすべての患者に利用可能でなければなりません。
- 患者は、進行前に少なくとも 1 つの化学療法または放射線療法を受けていなければなりません。
- 登録時に、ニトロソ尿素の最後の投与から少なくとも6週間が経過している必要があり、他の腫瘍向けの薬物の最後の投与から2週間または3半減期の長い方が経過している必要があります。 または生物学的療法。
- -登録時に標的腫瘍への最後の照射から少なくとも3か月が経過している必要があります。
- -患者は1歳以上18歳未満でなければなりません。
- Karnofsky Performance Scale（12歳以上の患者）またはLansky Play - Performance Scale（12歳以下の患者）を使用したパフォーマンススコアは、登録前の2週間以内に評価されて60以上である必要があります。
参加者は、登録前の2週間以内に、以下に定義されている正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。
- 絶対好中球数 > 1,000/mcL
- -血小板が75,000 / mcLを超え、最後の血小板輸血から7日を超えています。 ヘモグロビン > 9 gm/dL、および最後の赤血球輸血から > 7 日
- 赤血球または血小板輸血に不応性ではない
- 肝臓： 総ビリルビンが正常上限の 1.5 倍以下。 -SGPT（ALT）およびSGOT（AST）が通常の制度的上限の3倍未満
- 腎臓：年齢またはGFR > 70ml/分/1.73m2の制度上の正常値の上限の1.5倍未満の血清クレアチニン
- QTc 間隔 < 450ms
- 心エコー図による左心室駆出率（LVEF）> 50%
- 出産の可能性のある女性患者は、MEK162の初回投与から72時間以内に血清または尿妊娠検査で陰性でなければなりません。 患者は妊娠中または授乳中であってはなりません。 -出産または父親になる可能性のある患者は、この研究で治療を受けている間、および治療の中止後30日間、禁欲を含む医学的に許容される避妊法を使用する意思がある必要があります。
- -患者は経口/経腸薬を服用できなければなりません。
- 患者、親、または法定後見人は、インフォームド コンセントを理解し、進んで提供できる必要があります。
- 患者は以前の治療の影響から回復している必要があります。
除外基準
次の特徴のいずれかを持つ患者は適格ではありません。
- 他の治癒的または確立された標準治療の選択肢があり、許容可能な罹患率が存在する患者。
- -研究者の意見では、適切な治療で適切に制御できない、またはこの治療に耐える患者の能力を損なう重大な医学的疾患を有する患者。
- ギルバート症候群の病歴
- -他の抗がん剤または実験的薬物療法を受けている患者。
- -治療開始前の2週間以内の造血成長因子の使用。
- -2週間以内または3半減期以内（いずれか長い方）の他の治験薬 研究療法の開始前。
- -3週間以内に手術を受けた患者、または治験薬を受ける前にこの手術の副作用から回復していない患者。
- -進行中または活動中の感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、胃腸機能障害、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
- -網膜静脈閉塞症（RVO）の履歴または現在の証拠、またはRVOの素因（例： コントロールされていない緑内障または高眼圧症、過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴）。
- 網膜変性疾患の病歴
- MEK阻害剤による前治療
- 胃腸機能の障害（例：活動性潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群）
- CKの上昇に関連する神経筋障害を有する患者（例えば、炎症性ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症）。
- コントロール不良の高血圧患者
女性、マイノリティ、およびその他の過小評価された人口の包含 このプロトコルは、すべての人種の男性と女性に開かれています。 それぞれ、出産または父親になる可能性のある女性および男性患者の特定の適格要件については、上記の包含基準を参照してください。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：フェーズ 1
MEK162 を投与する標準的な先行治療後に再発性、進行性、または難治性である非血液悪性腫瘍の患者は、MTD、DLT、および毒性プロファイルを定義します。
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• MEK162 は現在、15 mg の用量強度のフィルムコーティング錠として供給されています。
フィルムコーティング錠は、MEK162原薬、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および市販のフィルムコーティングで構成されています。
元の錠剤は黄色から暗黄色のカプセル形状
他の名前：
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実験的：フェーズ2
Ras / Raf経路を介した再発性腫瘍の子供は、MEK162の活性を定義するために3層で治療されます。
S1: BRAF 切断型融合 (KIAA1549 および類似の転座) を特徴とする LGG の子供。
S2: NF1 と LGG の子供。
S 3: 階層 1 または 2 に含まれない Ras/Raf 経路が関与する腫瘍を有する小児。
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• MEK162 は現在、15 mg の用量強度のフィルムコーティング錠として供給されています。
フィルムコーティング錠は、MEK162原薬、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および市販のフィルムコーティングで構成されています。
元の錠剤は黄色から暗黄色のカプセル形状
他の名前：
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実験的：ターゲットの検証
臨床的に腫瘍生検または切除が必要な第 2 相（任意の層）に適格な患者は、ターゲット検証群に登録できます。
患者は、手術の 7 ～ 21 日前に MEK162 を受け取ります。
腫瘍サンプルは、薬物濃度および標的阻害について分析されます。
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• MEK162 は現在、15 mg の用量強度のフィルムコーティング錠として供給されています。
フィルムコーティング錠は、MEK162原薬、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および市販のフィルムコーティングで構成されています。
元の錠剤は黄色から暗黄色のカプセル形状
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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最高の全体的な回答率（階層1および2）
時間枠：48週間
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各層について、治療の最初の 12 サイクル (名目上 48 週間) 中に少なくとも軽度の反応 (ベースラインと比較した最大二次元測定値の 25% 以上の減少と定義される) を達成した患者の割合が報告されます。
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48週間
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12サイクルの進行なしと全生存（階層1および2）
時間枠：48週間
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疾患の進行なしに生きており、疾患の進行で生きており、疾患の進行なしで亡くなったカプラン・マイヤーの推定として、進行性のない生存と全生存が報告され、治療開始後12サイクル（48週間）で疾患の進行で亡くなりました。
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48週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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サバイバル
時間枠：学習期間（最長3年）
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12 か月の無増悪生存期間 (階層 1 および 2)
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学習期間（最長3年）
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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Stratum 3 回答率
時間枠：学習期間（最長3年）
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階層 3 (階層 1 または 2 には含まれない、ras/raf/MEK/ERK 経路の活性化が既知または推定されるその他の腫瘍) の患者の応答率。
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学習期間（最長3年）
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BRAF 腫瘍遺伝子型の関数としての腫瘍反応
時間枠：学習期間（最長3年）
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BRAF 腫瘍遺伝子型の関数としての腫瘍反応。
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学習期間（最長3年）
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ターゲットの検証 (腫瘍内 MEK162 濃度、および ras/raf/MEK/ERK 経路の下流メディエーター (例: pERK) の腫瘍内阻害)。
時間枠：学習期間（最長3年）
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ターゲットの検証: 腫瘍内 MEK162 濃度、および ras/raf/MEK/ERK 経路の下流メディエーター (pERK など) の腫瘍内阻害。
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学習期間（最長3年）
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Nathan Robison, MD、CHLA
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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