Vaiheen I/II tutkimus MEK162:sta lapsille, joilla on Ras/Raf-reitin aktivoimia kasvaimia
MEK162:n vaiheen I tutkimus lapsille, joilla on progressiivinen tai uusiutuva syöpä, ja vaiheen II tutkimus lapsille, joilla on matala-asteisia glioomia ja muita Ras/Raf/MAP-polun aktivoimia kasvaimia
Vaiheen I tutkimusten päätarkoituksena yleensä on määrittää lääkkeen paras annos ("maksimi siedetty annos") ja selvittää yleisimmät sivuvaikutukset. Tämän tutkimuksen vaiheen I komponentin päätarkoituksena on nimenomaan määrittää paras annos koelääkkeelle MEK162 ja selvittää, onko lääke turvallinen lapsille ja nuorille, joilla on kasvaimet, jotka ovat kasvaneet tai palanneet normaalihoidosta huolimatta.
Tämän tutkimuksen toinen tarkoitus on mitata lääkkeen pitoisuutta veressä auttaakseen ymmärtämään, kuinka paljon lääkettä joutuu kehoon ja kuinka nopeasti lääke poistuu elimistöstä. Toinen tämän tutkimuksen tarkoitus on määrittää, sammuttaako MEK162 Ras/Raf/MAP-reitin odotetulla tavalla mittaamalla tämä reitti verisoluissa. Lopuksi, tässä tutkimuksessa tutkijat toivovat voivansa alkaa selvittää, aiheuttaako MEK162 erityyppisten kasvainten kutistumista tai kasvun pysähtymistä lapsilla.
Tutkimuksen vaiheen II komponentin päätarkoituksena on määrittää, aiheuttaako MEK162 tietyntyyppisten kasvainten kutistumista tai kasvun pysähtymistä lapsilla ja nuorilla. Näitä spesifisiä kasvaintyyppejä ovat matala-asteiset glioomat, kasvaimet potilailla, joilla on geneettinen sairaus, jota kutsutaan neurofibromatoosiksi tyyppi 1, ja muut kasvaimet, joiden uskotaan johtuvan Ras/Raf/MEK-molekyylireitin epänormaalista aktivaatiosta.
Tämän tutkimuksen toinen tarkoitus on saada tutkijat oppimaan, voivatko kasvainten DNA:n tietyt poikkeavuudet ennustaa, reagoivatko kasvaimet MEK162:een.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
PÖYTÄKIRJA YHTEENVETO:
Vaihe 1: Potilaat, joilla on ei-hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, jotka ovat uusiutuvia, eteneviä tai refraktaarisia MEK162:n saaneen normaalin alkuhoidon jälkeen, määrittelevät suurimman siedetyn annoksen (MTD), annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) ja toksisuusprofiilin.
Vaihe 2: Potilaita, joilla on uusiutuvia tai progressiivisia kasvaimia, jotka välittävät signaalia ras/raf-reitin kautta tavallisen etukäteishoidon jälkeen, hoidetaan kolmessa kerroksessa MEK162:n aktiivisuuden määrittämiseksi.
Osio 1: Lapsipotilaat, joilla on uusiutuva tai progressiivinen matala-asteinen gliooma (LGG), jolle on tunnusomaista BRAF:n katkaistu fuusio (KIAA1549 ja vastaavat translokaatiot).
Osio 2: Lapsipotilaat, joilla on tyypin 1 neurofibromatoosi (NF1) ja uusiutuva tai etenevä LGG.
Osio 3: Lapsipotilaat, joilla on uusiutuvia tai progressiivisia kasvaimia, joiden uskotaan sisältävän ras/raf/MAP-reitin, mutta jotka eivät sisälly kerrokseen 1 tai 2. Tämä sisältää kaikki LGG:t, jotka eivät sisälly kerrokseen 1 tai 2 (eli kaikki LGG:t, joissa ei ole BRAF-katkaistua fuusiota). potilaalla, jolla ei ole NF1), mikä tahansa muu kasvain kuin LGG potilaalla, jolla on NF1, ja mikä tahansa muu kasvain, jossa on tunnettu aktivoiva BRAF-, NRAS- tai KRAS-mutaatio.
Kohteen validointivaihe: Potilas, joka on otettu vaiheen 2 komponenttiin (mikä tahansa kerros), jolle tuumoribiopsia tai -resektio on kliinisesti aiheellista. Potilaat saavat MEK162 7-21 päivää ennen leikkausta. Näytteistä analysoidaan lääkeaineen pitoisuus ja kohteen esto.
Hoidon kesto:
Protokollahoito kestää noin 48 viikkoa MEK162:n aloittamisesta ilman merkittävää toksisuutta. Hoito annetaan vaiheen 1 annoksen korotuskaavion perusteella. Tutkimuksen vaiheen 2 osan potilaat saavat myös suunnitellun 48 viikon hoidon. Ne, joille tehdään suunniteltu kasvainresektio kliinisten kriteerien perusteella, voivat saada 7-21 päivää MEK162-hoitoa ennen leikkausta.
Kuvaus vasteen arvioimiseksi saadaan syklin 1 lopussa (+/- 1 viikko), syklin 3 lopussa (+/- 2 viikkoa) ja sen jälkeen kolmen syklin välein (+/- 2 viikkoa). Sykli koostuu 28 päivästä (+/- 3 päivää) ja MEK162 annetaan jatkuvasti. Hyötyä saavat potilaat voivat jatkaa hoitoa tutkimuksen päättymisen jälkeen, mutta kaikki tutkimussuunnitelmakohtaiset arvioinnit (muut kuin eloonjäämis- tai etenemisarvioinnit) tehdään vuoden kuluttua. Kaikkia potilaita seurataan etenemisen päätepisteenä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Yhdysvallat, 35233
- Children's Hospital of Alabama
-
-
California
-
Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Yhdysvallat, 80045
- Children's Hospital of Colorado
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, Yhdysvallat, 20010
- Children's National Heath Systems
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Yhdysvallat, 33155
- Nicklaus Children's Hospital
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Yhdysvallat, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Yhdysvallat, 21287
- Johns Hopkins University
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02215
- Dana Farber Cancer Institute
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Yhdysvallat, 55404
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota-Minneapolis
-
-
Missouri
-
St Louis, Missouri, Yhdysvallat, 63110
- Washington University School of Medicine
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10016
- New York University
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Yhdysvallat, 97239
- Oregon Health and Science University
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Yhdysvallat, 75390
- University of Texas Southwestern Medical
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- Texas Children's Hospital
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Yhdysvallat, 98145
- Seattle Children's Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Potilaat, joilla on toistuva tai etenevä sairaus, kuten alla olevassa kolmessa luokassa on määritelty, ovat tukikelpoisia. Kelpoisuuden määrittämistä varten tuumorin kuvantamisen on oltava saatavilla vähintään kahdesta ajankohdasta röntgenkuvan etenemisen tai uusiutumisen dokumentoimiseksi. Potilaat, joilla on ei-progressiiviset refraktaariset kasvaimet, eivät ole tukikelpoisia.
- Osio 1: LGG-potilaat, joilla on BRAF-typistynyt fuusio, joka on mitattavissa kuvantamisessa vähintään kahdessa ulottuvuudessa.
- Osio 2: potilaat, joilla on NF1- ja LGG-tauti, joka on mitattavissa kuvantamisessa vähintään kahdessa ulottuvuudessa.
- Osio 3: Pediatriset potilaat, joilla on uusiutuva tai etenevä kasvain, jonka uskotaan sisältävän Ras/Raf/ERK-reitin, mutta jotka eivät sisälly kerrokseen 1 tai 2, joka on mitattavissa vähintään kahdessa ulottuvuudessa kuvantamisessa. Tämä sisältää kaikki LGG:t, jotka eivät sisälly kerrokseen 1 tai 2 (eli kaikki LGG:t ilman BRAF-katkaistua fuusiota potilaalla, jolla ei ole NF1:tä), kaikki muut kasvaimet kuin LGG potilaalla, jolla on NF1, ja kaikki muut kasvaimet, joissa on dokumentoitu aktivoiva BRAF, NRAS tai KRAS-mutaatio.
- Kerros 4 (kirurginen haara, kohteen validointi): Potilaat, jotka täyttävät kerroksen 1, 2 tai 3 kriteerit ja joille tuumoribiopsia ja/tai resektio on kliinisesti aiheellista.
- Kasvainkudoksen korrelatiivisia tutkimuksia varten on oltava saatavilla kaikille potilaille paitsi potilaille, joilla on NF1 ja LGG (osio 2) tai potilaat, joilla on optisen reitin gliooma (kerros 2 tai 3), joille kasvainkudos on valinnainen.
- Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi kemoterapia- tai sädehoito ennen taudin etenemistä.
- Ilmoittautumishetkellä viimeisestä nitrosourea-annoksesta on oltava kulunut vähintään 6 viikkoa ja minkä tahansa muun kasvaimeen kohdistetun lääkkeen viimeisestä annoksesta on oltava kulunut 2 viikkoa tai 3 puoliintumisaikaa, kumpi tahansa. tai biologiseen terapiaan.
- Vähintään 3 kuukautta on oltava kulunut viimeisestä säteilytysannoksesta kohdetuumoriin ilmoittautumishetkellä.
- Potilaiden tulee olla yli 1-vuotiaita ja <18-vuotiaita.
- Karnofsky Performance Scalea (potilaat > 12-vuotiaat) tai Lansky Play - Performance Scalea (potilaat ≤ 12-vuotiaat) suorituskykypisteiden on oltava ≥ 60 kahden viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty, kahden viikon kuluessa ennen ilmoittautumista:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1000/mcL
- Verihiutaleet > 75 000/mcL ja > 7 päivää viimeisestä verihiutalesiirrosta. Hemoglobiini > 9 gm/dl ja > 7 päivää edellisestä punasolusiirrosta
- Ei kestä punasolujen tai verihiutaleiden siirtoja
- Maksa: kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja; SGPT (ALT) ja SGOT (AST) < 3 kertaa normaalin laitoksen yläraja
- Munuaiset: Seerumin kreatiniini, joka on alle 1,5 kertaa laitoksen normaalin iän yläraja tai GFR > 70 ml/min/1,73 m2
- QTc-väli < 450 ms
- Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) > 50 % kaikukardiogrammilla määritettynä
- Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 72 tunnin kuluessa ensimmäisestä MEK162-annoksesta. Potilas ei saa olla raskaana tai imettää. Hedelmällisessä tai iässä olevien potilaiden on oltava valmiita käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymuotoa, joka sisältää raittiuden, hoidon aikana tässä tutkimuksessa ja 30 päivän ajan hoidon lopettamisen jälkeen.
- Potilaan on voitava ottaa suun/enteraalisia lääkkeitä.
- Potilaan, vanhemman tai laillisen huoltajan on voitava ymmärtää ja olla valmis antamaan tietoinen suostumus.
- Potilaiden on oltava toipuneet aikaisemman hoidon vaikutuksista.
Poissulkemiskriteerit
Potilaat, joilla on jokin seuraavista ominaisuuksista, eivät ole kelvollisia:
- Potilaat, joille on olemassa muita parantavia tai vakiintuneita hoitomuotoja, joilla on hyväksyttävä sairastuvuus.
- Potilaat, joilla on merkittäviä lääketieteellisiä sairauksia, joita ei tutkijan mielestä voida riittävästi hallita asianmukaisella hoidolla tai jotka heikentäisivät potilaan kykyä sietää tätä hoitoa.
- Gilbertin oireyhtymän historia
- Potilaat, jotka saavat mitä tahansa muuta syövänvastaista tai kokeellista lääkehoitoa.
- Hematopoieettisten kasvutekijöiden käyttö 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista.
- Kaikki muut tutkimusaineet 2 viikon tai ≤ 3 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
- Potilaat, joille on tehty leikkaus ≤ 3 viikkoa tai jotka eivät ole toipuneet tämän toimenpiteen sivuvaikutuksista ennen tutkimuslääkkeen saamista.
- Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, heikentynyt maha-suolikanavan toiminta tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
- Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimotukosta (RVO) tai RVO:lle altistavista tekijöistä (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatiosyndrooma historiassa).
- Verkkokalvon rappeuttavan sairauden historia
- Aikaisempi hoito MEK-estäjällä
- Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen (esim. aktiivinen haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö)
- Potilaat, joilla on hermo-lihashäiriö, johon liittyy kohonnut CK (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia).
- Potilaat, joilla on hallitsematon verenpainetauti
Naisten, vähemmistöjen ja muiden aliedustettujen väestöryhmien mukaan ottaminen Tämä pöytäkirja on avoin kaikkien rotujen miehille ja naisille. Katso yllä olevat sisällyttämiskriteerit, jotka koskevat erityisiä kelpoisuusvaatimuksia nais- ja miespotilaille, jotka voivat tulla raskaaksi tai lapsen iiäksi.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Vaihe 1
Potilaat, joilla on ei-hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, jotka ovat uusiutuvia, eteneviä tai refraktorisia normaalin MEK162-hoidon jälkeen, määrittävät MTD-, DLT- ja toksisuusprofiilin.
|
• MEK162:ta toimitetaan tällä hetkellä kalvopäällysteisinä tabletteina, joiden annosvahvuus on 15 mg.
Kalvopäällysteiset tabletit koostuvat MEK162-lääkeaineesta, laktoosimonohydraatista, mikrokiteisestä selluloosasta, kolloidisesta piidioksidista, kroskarmelloosinatriumista, magnesiumstearaatista ja kaupallisesta kalvopäällysteestä.
Alkuperäiset tabletit ovat kapselin muotoisia keltaisesta tummankeltaiseen
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Vaihe 2
Lapsia, joilla on toistuvia Ras/Raf-reitin kautta signaloivia kasvaimia, hoidetaan kolmessa kerroksessa MEK162:n aktiivisuuden määrittämiseksi.
S1: Lapset, joilla on LGG, joille on ominaista BRAF-typistynyt fuusio (KIAA1549 ja vastaavat translokaatiot).
S2: Lapset, joilla on NF1 ja LGG.
S 3: Lapset, joilla on Ras/Raf-reittiä sisältäviä kasvaimia, jotka eivät sisälly kerrokseen 1 tai 2.
|
• MEK162:ta toimitetaan tällä hetkellä kalvopäällysteisinä tabletteina, joiden annosvahvuus on 15 mg.
Kalvopäällysteiset tabletit koostuvat MEK162-lääkeaineesta, laktoosimonohydraatista, mikrokiteisestä selluloosasta, kolloidisesta piidioksidista, kroskarmelloosinatriumista, magnesiumstearaatista ja kaupallisesta kalvopäällysteestä.
Alkuperäiset tabletit ovat kapselin muotoisia keltaisesta tummankeltaiseen
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Kohteen validointi
Potilaat, jotka ovat kelvollisia vaiheeseen 2 (mikä tahansa kerros), joille kasvainbiopsia tai -resektio on kliinisesti aiheellista, voidaan kirjata kohdevalidointiryhmään.
Potilaat saavat MEK162 7-21 päivää ennen leikkausta.
Kasvainnäytteestä analysoidaan lääkeainepitoisuus ja kohteen esto.
|
• MEK162:ta toimitetaan tällä hetkellä kalvopäällysteisinä tabletteina, joiden annosvahvuus on 15 mg.
Kalvopäällysteiset tabletit koostuvat MEK162-lääkeaineesta, laktoosimonohydraatista, mikrokiteisestä selluloosasta, kolloidisesta piidioksidista, kroskarmelloosinatriumista, magnesiumstearaatista ja kaupallisesta kalvopäällysteestä.
Alkuperäiset tabletit ovat kapselin muotoisia keltaisesta tummankeltaiseen
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Paras kokonaisvaste (Strata 1 ja 2)
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
Jokaiselle kerrokselle potilaiden prosenttiosuus, joka saavuttaa vähintään vähäisen vasteen (määritelty suuremmaksi tai yhtä suureksi kuin 25%: n vähenemiseksi kahden dimenttien mittauksissa verrattuna lähtötasoon) hoidon ensimmäisen 12 syklin aikana (nimellisesti 48 viikkoa).
|
48 viikkoa
|
|
12 syklin etenemisvapaa ja yleinen eloonjääminen (Strata 1 ja 2)
Aikaikkuna: 48 viikkoa
|
Etenemisvapaa ja yleinen eloonjääminen ilmoitetaan Kaplan-Meier-arvioina, jotka ovat elossa ilman taudin etenemistä, elossa sairauden etenemisen kanssa, kuollut ilman taudin etenemistä ja kuolleet sairauden etenemisen 12 syklillä (48 viikkoa) hoidon aloittamisen jälkeen.
|
48 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Eloonjääminen
Aikaikkuna: Opintojen kesto (enintään 3 vuotta)
|
12 kuukauden etenemisvapaa ja kokonaiseloonjääminen (osuudet 1 ja 2)
|
Opintojen kesto (enintään 3 vuotta)
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Stratum 3 -vastausnopeus
Aikaikkuna: Opintojen kesto (enintään 3 vuotta)
|
Vasteprosentti kerroksen 3 potilailla (muut kasvaimet, joissa tiedetään tai oletetaan ras/raf/MEK/ERK-reitin aktivaatiota, ei sisälly kerrokseen 1 tai 2).
|
Opintojen kesto (enintään 3 vuotta)
|
|
Kasvainvaste BRAF-kasvaingenotyypin funktiona
Aikaikkuna: Opintojen kesto (enintään 3 vuotta)
|
Kasvainvaste BRAF-kasvaingenotyypin funktiona.
|
Opintojen kesto (enintään 3 vuotta)
|
|
Kohteen validointi (kasvaimensisäinen MEK162-konsentraatio ja ras/raf/MEK/ERK-reitin alavirran välittäjien (esim. pERK) tumoraalinen esto.
Aikaikkuna: Opintojen kesto (enintään 3 vuotta)
|
Kohteen validointi: Tumoraalinen MEK162-konsentraatio ja ras/raf/MEK/ERK-reitin alavirran välittäjien (esim. pERK) tumoraalinen esto.
|
Opintojen kesto (enintään 3 vuotta)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Nathan Robison, MD, CHLA
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- CHLA-15-00146
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .