Fase I/II undersøgelse af MEK162 til børn med Ras/Raf Pathway aktiverede tumorer
Fase I-undersøgelse af MEK162 for børn med progressiv eller tilbagevendende kræft og et fase II-studie for børn med lavgradige gliomer og andre Ras/Raf/MAP Pathway-aktiverede tumorer
Hovedformålet med fase I undersøgelser generelt er at bestemme den bedste dosis ("maksimal tolereret dosis") af et lægemiddel, og at finde ud af de mest almindelige bivirkninger. Hovedformålet med fase I-komponenten i denne undersøgelse er specifikt at bestemme den bedste dosis af det eksperimentelle lægemiddel MEK162 og at finde ud af, om lægemidlet er sikkert hos børn og unge med tumorer, der er vokset eller vendt tilbage trods standardbehandling.
Et andet formål med denne undersøgelse er at måle koncentrationen af lægemiddel i blodet for at hjælpe med at forstå, hvor meget lægemiddel der kommer ind i kroppen, og hvor hurtigt lægemidlet fjernes fra kroppen. Et andet formål med denne undersøgelse er at bestemme, om MEK162 slår Ras/Raf/MAP-vejen fra som forventet ved at måle denne vej i blodceller. Endelig håber forskerne i denne undersøgelse at begynde at finde ud af, hvorvidt MEK162 får forskellige typer tumorer hos børn til at skrumpe eller holde op med at vokse.
Hovedformålet med fase II-komponenten i studiet er at afgøre, om MEK162 får specifikke typer af tumorer hos børn og unge til at skrumpe eller holde op med at vokse. Disse specifikke typer af tumorer omfatter lavgradige gliomer, tumorer hos patienter med en genetisk tilstand kaldet neurofibromatosis type 1 og andre tumorer, der menes at være forårsaget af unormal aktivering af Ras/Raf/MEK-molekylvejen.
Et andet formål med denne undersøgelse er, at forskere skal lære, om specifikke abnormiteter i tumorers DNA kan hjælpe med at forudsige, om tumorer vil reagere på MEK162.
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
PROTOKOLRESUMÉ:
Fase 1: Patienter med ikke-hæmatologiske maligniteter, der er tilbagevendende, progressive eller refraktære efter standard up-front-terapi, der modtager MEK162, vil definere den maksimalt tolererede dosis (MTD), dosisbegrænsende toksicitet (DLT) og toksicitetsprofil.
Fase 2: Patienter med tilbagevendende eller progressive tumorer, der signalerer gennem ras/raf-vejen efter standard up-front-terapi, vil blive behandlet i tre lag for at definere aktiviteten af MEK162.
Stratum 1: Pædiatriske patienter med recidiverende eller progressivt lavgradigt gliom (LGG) karakteriseret ved en BRAF trunkeret fusion (KIAA1549 og lignende translokationer).
Stratum 2: Pædiatriske patienter med neurofibromatose type 1 (NF1) og tilbagevendende eller progressiv LGG.
Stratum 3: Pædiatriske patienter med tilbagevendende eller progressive tumorer, der menes at involvere ras/raf/MAP-vejen, men ikke inkluderet i strata 1 eller 2. Dette inkluderer enhver LGG, der ikke er inkluderet i strata 1 eller 2 (dvs. enhver LGG uden en BRAF trunkeret fusion hos en patient uden NF1), enhver anden tumor end LGG hos en patient med NF1 og enhver anden tumor med en kendt aktiverende BRAF-, NRAS- eller KRAS-mutation.
Målvalideringsfase: Patient indrulleret på fase 2-komponenten (et hvilket som helst stratum), for hvem tumorbiopsi eller resektion er klinisk indiceret. Patienter vil modtage MEK162 i 7 til 21 dage før deres operation. Prøver vil blive analyseret for koncentration af lægemiddel og målhæmning.
Varighed af terapi:
Protokolbehandling vil vare cirka 48 uger fra starten af MEK162 i fravær af signifikant toksicitet. Behandling vil blive administreret baseret på dosiseskaleringsskemaet for fase 1. Patienter i fase 2-komponenten af forsøget vil også modtage planlagte 48 ugers behandling. De, der gennemgår planlagt tumorresektion baseret på kliniske kriterier, vil være berettiget til at modtage 7-21 dages behandling med MEK162 før den kirurgiske procedure.
Billeddiagnostik for at vurdere respons vil blive opnået i slutningen af cyklus 1 (+/- 1 uge), i slutningen af cyklus 3 (+/- 2 uger) og efter hver tredje cyklus derefter (+/- 2 uger). En cyklus vil bestå af 28 dage (+/- 3 dage) og MEK162 vil blive givet kontinuerligt. Patienter, der opnår fordele, kan fortsætte behandlingen efter endt studie, men alle protokolspecifikke evalueringer (bortset fra overlevelse eller progression) afsluttes efter et år. Alle patienter vil blive fulgt med progression som slutpunkt.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Forenede Stater, 35233
- Children's Hospital of Alabama
-
-
California
-
Los Angeles, California, Forenede Stater, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Forenede Stater, 80045
- Children's Hospital of Colorado
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, Forenede Stater, 20010
- Children's National Heath Systems
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Forenede Stater, 33155
- Nicklaus Children's Hospital
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Forenede Stater, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Forenede Stater, 21287
- Johns Hopkins University
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02215
- Dana Farber Cancer Institute
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Forenede Stater, 55404
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota-Minneapolis
-
-
Missouri
-
St Louis, Missouri, Forenede Stater, 63110
- Washington University School of Medicine
-
-
New York
-
New York, New York, Forenede Stater, 10016
- New York University
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Forenede Stater, 97239
- Oregon Health and Science University
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Forenede Stater, 75390
- University of Texas Southwestern Medical
-
Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
- Texas Children's Hospital
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Forenede Stater, 98145
- Seattle Children's Hospital
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Patienter med tilbagevendende eller progressiv sygdom, som defineret i de følgende tre strata nedenfor, vil være berettigede. For berettigelsesbestemmelse skal tumorbilleddannelse fra mindst to tidspunkter være tilgængelig for at dokumentere radiografisk progression eller recidiv. Patienter med ikke-progressive refraktære tumorer vil ikke være kvalificerede.
- Stratum 1: patienter med LGG med en BRAF trunkeret fusion, der kan måles i mindst to dimensioner på billeddannelse.
- Stratum 2: patienter med NF1 og LGG, der kan måles i mindst to dimensioner på billeddannelse.
- Stratum 3: Pædiatriske patienter med en tilbagevendende eller progressiv tumor, der menes at involvere Ras/Raf/ERK-vejen, men ikke inkluderet i strata 1 eller 2, som kan måles i mindst to dimensioner på billeddannelse. Dette omfatter enhver LGG, der ikke er inkluderet i strata 1 eller 2 (dvs. enhver LGG uden en BRAF trunkeret fusion i en patient uden NF1), enhver anden tumor end LGG i en patient med NF1 og enhver anden tumor med en dokumenteret aktiverende BRAF, NRAS eller KRAS-mutation.
- Stratum 4 (kirurgisk arm, målvalidering): Patienter, der opfylder kriterierne for stratum 1, 2 eller 3, for hvem tumorbiopsi og/eller resektion er klinisk indiceret.
- Tumorvæv til korrelative undersøgelser skal være tilgængeligt for alle patienter undtagen dem med NF1 og LGG (stratum 2) eller enhver patient med optisk pathway gliom (stratum 2 eller 3), for hvem tumorvæv er valgfrit.
- Patienter skal have modtaget mindst én forudgående kemoterapi- eller strålebehandling forud for progression.
- På tidspunktet for indskrivningen skal der være gået mindst 6 uger siden sidste dosis af enhver nitrosourea, og den længste af 2 uger eller 3 halveringstider skal være gået siden sidste dosis af enhver anden tumor-rettet medicin. eller biologisk terapi.
- Der skal være gået mindst 3 måneder siden sidste bestrålingsdosis til måltumoren(e) på tidspunktet for indskrivningen.
- Patienter skal være >1 år og <18 år gamle.
- Performance Score ved hjælp af Karnofsky Performance Scale (patienter > 12 år) eller Lansky Play - Performance Scale (patienter ≤ 12 år) skal vurderes til ≥ 60 inden for to uger før tilmelding.
Deltagere skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor inden for to uger før tilmelding:
- Absolut neutrofiltal > 1.000/mcL
- Blodplader > 75.000/mcL og > 7 dage siden sidste blodpladetransfusion. Hæmoglobin > 9 gm/dL og > 7 dage siden sidste transfusion af røde blodlegemer
- Ikke refraktær overfor røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner
- Hepatisk: Total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal; SGPT (ALT) og SGOT (AST) < 3 gange den institutionelle øvre normalgrænse
- Nyre: Serumkreatinin, som er mindre end 1,5 gange den øvre grænse for institutionel normal for alder eller GFR > 70 ml/min/1,73m2
- QTc-interval < 450ms
- Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > 50 % som bestemt ved et ekkokardiogram
- Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer efter den første dosis af MEK162. Patienten må ikke være gravid eller ammende. Patienter i den fødedygtige eller fødedygtige alder skal være villige til at bruge en medicinsk acceptabel form for prævention, som inkluderer afholdenhed, mens de behandles i denne undersøgelse og i 30 dage efter behandlingens ophør.
- Patienten skal kunne tage oral/enteral medicin.
- Patient, forælder eller værge skal kunne forstå og være villig til at give informeret samtykke.
- Patienterne skal være kommet sig over virkningerne af tidligere behandling.
Eksklusionskriterier
Patienter med nogen af følgende egenskaber vil ikke være kvalificerede:
- Patienter, for hvem der findes andre helbredende eller etablerede standardbehandlingsmuligheder med acceptabel morbiditet.
- Patienter med væsentlige medicinske sygdomme, som efter investigatorens mening ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt med passende terapi eller ville kompromittere patientens evne til at tolerere denne terapi.
- Historie om Gilberts syndrom
- Patienter, der modtager anden kræftbehandling eller eksperimentel lægemiddelbehandling.
- Brug af hæmatopoietiske vækstfaktorer inden for 2 uger før påbegyndelse af behandlingen.
- Eventuelle andre forsøgsmidler inden for 2 uger eller ≤ 3 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før start af studieterapi.
- Patienter, der har gennemgået en operation ≤ 3 uger, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af denne procedure, før de fik studielægemidlet.
- Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, svækket mave-tarmfunktion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
- Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller disponerende faktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer).
- Anamnese med retinal degenerativ sygdom
- Forudgående behandling med en MEK-hæmmer
- Nedsat mave-tarmfunktion (fx aktiv ulcerativ sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom)
- Patienter, der har en neuromuskulær lidelse, der er forbundet med forhøjet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralsklerose, spinal muskelatrofi).
- Patienter med ukontrolleret hypertension
Inklusion af kvinder, minoriteter og andre underrepræsenterede befolkninger Denne protokol er åben for mænd og kvinder af alle racer. Se Inklusionskriterier ovenfor vedrørende specifikke berettigelseskrav for kvindelige og mandlige patienter med henholdsvis fødedygtig eller børnefader.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Fase 1
Patienter med ikke-hæmatologiske maligniteter, der er recidiverende, progressive eller refraktære efter standard forhåndsbehandling, der modtager MEK162, vil definere MTD-, DLT- og toksicitetsprofilen.
|
• MEK162 leveres i øjeblikket som filmovertrukne tabletter i en dosisstyrke på 15 mg.
De filmovertrukne tabletter består af MEK162 lægemiddelstof, lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, kolloid siliciumdioxid, croscarmellosenatrium, magnesiumstearat og en kommerciel filmcoating.
De originale tabletter er gule til mørkegule kapselformede
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Fase 2
Børn med tilbagevendende tumorer, der signalerer gennem Ras/Raf-vejen, vil blive behandlet i 3 strata for at definere aktiviteten af MEK162.
S1: Børn med LGG karakteriseret ved en BRAF trunkeret fusion (KIAA1549 og lignende translokationer).
S2: Børn med NF1 og LGG.
S 3: Børn med tumorer, der involverer Ras/Raf-vejen, som ikke er inkluderet i strata 1 eller 2.
|
• MEK162 leveres i øjeblikket som filmovertrukne tabletter i en dosisstyrke på 15 mg.
De filmovertrukne tabletter består af MEK162 lægemiddelstof, lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, kolloid siliciumdioxid, croscarmellosenatrium, magnesiumstearat og en kommerciel filmcoating.
De originale tabletter er gule til mørkegule kapselformede
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Målvalidering
Patienter, der er kvalificerede til fase 2 (et hvilket som helst stratum), for hvem tumorbiopsi eller resektion er klinisk indiceret, kan tilmeldes målvalideringsarmen.
Patienter vil modtage MEK162 i 7 til 21 dage før deres operation.
Tumorprøven vil blive analyseret for lægemiddelkoncentration og målhæmning.
|
• MEK162 leveres i øjeblikket som filmovertrukne tabletter i en dosisstyrke på 15 mg.
De filmovertrukne tabletter består af MEK162 lægemiddelstof, lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, kolloid siliciumdioxid, croscarmellosenatrium, magnesiumstearat og en kommerciel filmcoating.
De originale tabletter er gule til mørkegule kapselformede
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Bedste samlede svarprocent (strata 1 og 2)
Tidsramme: 48 uger
|
For hvert stratum falder procentdelen af patienter, der opnår mindst en mindre respons (defineret som større end eller lig med 25% fald i maksimale to -dimensionelle målinger sammenlignet med baseline) i løbet af de første 12 cyklusser (nominelt 48 uger) behandling.
|
48 uger
|
|
12 Cycle Progression-fri og samlet overlevelse (Strata 1 og 2)
Tidsramme: 48 uger
|
Progression fri og samlet overlevelse vil blive rapporteret som Kaplan-Meier estimat, der er i live uden sygdomsprogression, i live med sygdomsprogression, afdøde uden sygdomsprogression og afdøde med sygdomsprogression 12 cyklusser (48 uger) efter behandlingsinitiering.
|
48 uger
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Overlevelse
Tidsramme: Studievarighed (op til 3 år)
|
12 måneders progressionsfri og samlet overlevelse (lag 1 og 2)
|
Studievarighed (op til 3 år)
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Stratum 3 Responsrate
Tidsramme: Studievarighed (op til 3 år)
|
Responsrate for patienter i stratum 3 (andre tumorer med kendt eller formodet aktivering af ras/raf/MEK/ERK pathway, ikke inkluderet i strata 1 eller 2).
|
Studievarighed (op til 3 år)
|
|
Tumorrespons som funktion af BRAF tumoral genotype
Tidsramme: Studievarighed (op til 3 år)
|
Tumorrespons som funktion af BRAF tumoral genotype.
|
Studievarighed (op til 3 år)
|
|
Målvalidering (intratumoral MEK162-koncentration og intratumoral hæmning af nedstrøms mediatorer af ras/raf/MEK/ERK-vejen (f.eks. pERK).
Tidsramme: Studievarighed (op til 3 år)
|
Målvalidering: Intratumoral MEK162-koncentration og intratumoral hæmning af nedstrøms mediatorer af ras/raf/MEK/ERK-vejen (f.eks. pERK).
|
Studievarighed (op til 3 år)
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Nathan Robison, MD, CHLA
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Anslået)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Anslået)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- CHLA-15-00146
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .