Studie fáze I/II MEK162 pro děti s nádory aktivovanými dráhou Ras/Raf
Studie fáze I MEK162 pro děti s progresivní nebo recidivující rakovinou a studie fáze II pro děti s gliomy nízkého stupně a jinými nádory aktivovanými dráhou Ras/Raf/MAP
Hlavním účelem studií fáze I obecně je určit nejlepší dávku ("maximální tolerovanou dávku") léku a zjistit nejčastější vedlejší účinky. Hlavním účelem fáze I komponenty této studie je konkrétně určit nejlepší dávku experimentálního léku MEK162 a zjistit, zda je lék bezpečný u dětí a dospívajících s nádory, které vyrostly nebo se vrátily navzdory standardní terapii.
Dalším účelem této studie je změřit koncentraci léku v krvi, aby bylo možné pochopit, kolik léku se dostane do těla a jak rychle je lék z těla odstraněn. Dalším účelem této studie je určit, zda MEK162 vypíná dráhu Ras/Raf/MAP podle očekávání měřením této dráhy v krevních buňkách. A konečně, v této studii vyšetřovatelé doufají, že začnou zjišťovat, zda MEK162 způsobuje zmenšení nebo zastavení růstu různých typů nádorů u dětí.
Hlavním účelem fáze II složky studie je zjistit, zda MEK162 způsobuje zmenšení nebo zastavení růstu specifických typů nádorů u dětí a dospívajících. Tyto specifické typy nádorů zahrnují gliomy nízkého stupně, nádory u pacientů s genetickým onemocněním nazývaným neurofibromatóza typu 1 a další nádory, o kterých se předpokládá, že jsou způsobeny abnormální aktivací molekulární dráhy Ras/Raf/MEK.
Dalším účelem této studie je, aby se výzkumníci dozvěděli, zda specifické abnormality v DNA nádorů mohou pomoci předpovědět, zda nádory budou reagovat na MEK162.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
SHRNUTÍ PROTOKOLU:
Fáze 1: Pacienti s nehematologickými malignitami, které jsou recidivující, progresivní nebo refrakterní po standardní úvodní terapii, kteří dostávají MEK162, budou definovat maximální tolerovanou dávku (MTD), toxicitu omezující dávku (DLT) a profil toxicity.
Fáze 2: Pacienti s recidivujícími nebo progresivními nádory signalizujícími prostřednictvím dráhy ras/raf po standardní úvodní terapii budou léčeni ve třech vrstvách, aby se definovala aktivita MEK162.
Vrstva 1: Pediatričtí pacienti s rekurentním nebo progresivním gliomem nízkého stupně (LGG) charakterizovaným zkrácenou fúzí BRAF (KIAA1549 a podobné translokace).
Vrstva 2: Pediatričtí pacienti s neurofibromatózou typu 1 (NF1) a rekurentní nebo progresivní LGG.
Vrstva 3: Pediatričtí pacienti s recidivujícími nebo progresivními nádory, o kterých se předpokládá, že zahrnují dráhu ras/raf/MAP, ale nejsou zahrnuti ve vrstvě 1 nebo 2. To zahrnuje jakékoli LGG nezahrnuté ve vrstvě 1 nebo 2 (tj. jakékoli LGG bez zkrácené fúze BRAF u pacienta bez NF1), jakýkoli jiný nádor než LGG u pacienta s NF1 a jakýkoli jiný nádor se známou aktivační mutací BRAF, NRAS nebo KRAS.
Cílová fáze validace: Pacient zařazený do složky fáze 2 (jakákoli vrstva), u kterého je klinicky indikována biopsie tumoru nebo resekce. Pacienti budou dostávat MEK162 po dobu 7 až 21 dnů před operací. Vzorky budou analyzovány na koncentraci léčiva a cílovou inhibici.
Délka terapie:
Protokolální léčba bude trvat přibližně 48 týdnů od zahájení MEK162 v nepřítomnosti významné toxicity. Léčba bude podávána na základě schématu eskalace dávky pro fázi 1. Pacienti ve fázi 2 studie také dostanou plánovanou 48týdenní terapii. Ti, kteří podstoupí plánovanou resekci nádoru na základě klinických kritérií, budou mít nárok na 7-21denní léčbu MEK162 před chirurgickým zákrokem.
Zobrazení k posouzení odpovědi bude získáno na konci cyklu 1 (+/- 1 týden), na konci cyklu 3 (+/- 2 týdny) a po každých třech cyklech poté (+/- 2 týdny). Cyklus bude sestávat z 28 dnů (+/- 3 dny) a MEK162 bude podáván nepřetržitě. Pacienti, kteří získají prospěch, mohou pokračovat v léčbě i po dokončení studie, ale všechna hodnocení specifická pro protokol (jiná než přežití nebo progrese) budou ukončena po jednom roce. Všichni pacienti budou sledováni s progresí jako konečným bodem.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Spojené státy, 35233
- Children's Hospital of Alabama
-
-
California
-
Los Angeles, California, Spojené státy, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Spojené státy, 80045
- Children's Hospital of Colorado
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, Spojené státy, 20010
- Children's National Heath Systems
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Spojené státy, 33155
- Nicklaus Children's Hospital
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Spojené státy, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21287
- Johns Hopkins University
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02215
- Dana Farber Cancer Institute
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Spojené státy, 55404
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota-Minneapolis
-
-
Missouri
-
St Louis, Missouri, Spojené státy, 63110
- Washington University School of Medicine
-
-
New York
-
New York, New York, Spojené státy, 10016
- New York University
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Spojené státy, 97239
- Oregon Health and Science University
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Spojené státy, 75390
- University of Texas Southwestern Medical
-
Houston, Texas, Spojené státy, 77030
- Texas Children's Hospital
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Spojené státy, 98145
- Seattle Children's Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Pacienti s rekurentním nebo progresivním onemocněním, jak je definováno v následujících třech vrstvách níže, budou způsobilí. Pro určení způsobilosti musí být k dispozici zobrazení nádoru z alespoň dvou časových bodů, aby bylo možné dokumentovat radiografickou progresi nebo recidivu. Pacienti s neprogresivními refrakterními tumory nebudou způsobilí.
- Vrstva 1: pacienti s LGG se zkrácenou fúzí BRAF, která je měřitelná alespoň ve dvou rozměrech při zobrazování.
- Vrstva 2: pacienti s NF1 a LGG, která je měřitelná alespoň ve dvou rozměrech na zobrazování.
- Vrstva 3: Pediatričtí pacienti s recidivujícím nebo progresivním nádorem, o kterém se předpokládá, že zahrnuje dráhu Ras/Raf/ERK, ale není zahrnut ve vrstvě 1 nebo 2, která je měřitelná alespoň ve dvou rozměrech na zobrazování. To zahrnuje jakýkoli LGG nezahrnutý ve vrstvě 1 nebo 2 (tj. jakýkoli LGG bez zkrácené fúze BRAF u pacienta bez NF1), jakýkoli jiný nádor než LGG u pacienta s NF1 a jakýkoli jiný nádor s dokumentovanou aktivací BRAF, NRAS nebo mutace KRAS.
- Vrstva 4 (chirurgické rameno, cílová validace): Pacienti splňující kritéria pro vrstvu 1, 2 nebo 3, u kterých je klinicky indikována biopsie tumoru a/nebo resekce.
- Nádorová tkáň pro korelační studie musí být dostupná pro všechny pacienty kromě pacientů s NF1 a LGG (vrstva 2) nebo jakéhokoli pacienta s gliomem optické dráhy (vrstva 2 nebo 3), pro kterého je nádorová tkáň volitelná.
- Pacienti musí před progresí podstoupit alespoň jednu chemoterapii nebo ozařování.
- V době zařazení musí uplynout alespoň 6 týdnů od poslední dávky jakékoli nitrosomočoviny a delší z 2 týdnů nebo 3 poločasů musí uplynout od poslední dávky jakéhokoli jiného léku zaměřeného na nádor. nebo biologická léčba.
- Od poslední dávky ozáření cílového nádoru (nádorů) v době zařazení musí uplynout alespoň 3 měsíce.
- Pacienti musí být starší 1 roku a <18 let.
- Skóre výkonu pomocí Karnofsky Performance Scale (pacienti > 12 let) nebo Lansky Play - Performance Scale (pacienti ≤ 12 let) musí být ≥ 60 hodnoceno během dvou týdnů před zařazením.
Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, do dvou týdnů před zápisem:
- Absolutní počet neutrofilů > 1 000/mcL
- Počet krevních destiček > 75 000/mcL a > 7 dní od poslední transfuze krevních destiček. Hemoglobin > 9 g/dl a > 7 dní od poslední transfuze červených krvinek
- Není odolný vůči transfuzi červených krvinek nebo krevních destiček
- Jaterní: Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy; SGPT (ALT) a SGOT (AST) < 3násobek ústavní horní hranice normálu
- Renální: Sérový kreatinin, který je méně než 1,5násobek horní hranice ústavního normálu pro věk nebo GFR > 70 ml/min/1,73 m2
- QTc interval < 450 ms
- Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 % podle echokardiogramu
- Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin po první dávce MEK162. Pacientka nesmí být těhotná nebo kojit. Pacientky ve fertilním věku nebo ve věku, kdy mohou být otcem dítěte, musí být ochotny používat lékařsky přijatelnou formu antikoncepce, která zahrnuje abstinenci, během léčby v této studii a po dobu 30 dnů po ukončení léčby.
- Pacient musí být schopen užívat perorální/enterální léky.
- Pacient, rodič nebo zákonný zástupce musí být schopni rozumět a být ochotni poskytnout informovaný souhlas.
- Pacienti se musí zotavit z účinků předchozí terapie.
Kritéria vyloučení
Pacienti s některou z následujících charakteristik nebudou způsobilí:
- Pacienti, pro které existují jiné kurativní nebo zavedené standardní terapeutické možnosti s přijatelnou morbiditou.
- Pacienti s jakýmkoli významným zdravotním onemocněním, které podle názoru zkoušejícího nelze adekvátně kontrolovat vhodnou terapií nebo by ohrozilo schopnost pacienta tuto terapii tolerovat.
- Historie Gilbertova syndromu
- Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou protirakovinnou nebo experimentální lékovou terapii.
- Použití hematopoetických růstových faktorů během 2 týdnů před zahájením léčby.
- Jakékoli další zkoumané látky během 2 týdnů nebo ≤ 3 poločasů (podle toho, co je delší) před zahájením studijní terapie.
- Pacienti, kteří podstoupili operaci ≤ 3 týdny nebo kteří se před podáním studovaného léku nezotabili z vedlejších účinků tohoto postupu.
- Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, zhoršená gastrointestinální funkce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
- Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo predisponující faktory k RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů).
- Historie degenerativního onemocnění sítnice
- Předchozí léčba inhibitorem MEK
- Poškození gastrointestinálních funkcí (např. aktivní ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom)
- Pacienti, kteří mají neuromuskulární poruchu, která je spojena se zvýšenou CK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie).
- Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí
Zahrnutí žen, menšin a dalších nedostatečně zastoupených populací Tento protokol je otevřen mužům a ženám všech ras. Viz Kritéria zahrnutí výše týkající se specifických požadavků na způsobilost pro pacienty ve fertilním věku a muže, kteří mohou otěhotnět, resp.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Fáze 1
Pacienti s nehematologickými malignitami, které jsou recidivující, progresivní nebo refrakterní po standardní úvodní terapii, kteří dostávají MEK162, budou definovat MTD, DLT a profil toxicity.
|
• MEK162 se v současné době dodává jako potahované tablety o síle dávky 15 mg.
Filmem potažené tablety se skládají z léčivé látky MEK162, monohydrátu laktózy, mikrokrystalické celulózy, koloidního oxidu křemičitého, sodné soli kroskarmelózy, stearanu hořečnatého a komerčního filmového potahu.
Původní tablety jsou žluté až tmavě žluté ve tvaru tobolky
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Fáze 2
Děti s recidivujícími nádory signalizujícími dráhu Ras/Raf budou léčeny ve 3 vrstvách, aby se definovala aktivita MEK162.
S1: Děti s LGG vyznačující se zkrácenou fúzí BRAF (KIAA1549 a podobné translokace).
S2: Děti s NF1 a LGG.
S 3: Děti s nádory zahrnujícími dráhu Ras/Raf, které nejsou zahrnuty do vrstvy 1 nebo 2.
|
• MEK162 se v současné době dodává jako potahované tablety o síle dávky 15 mg.
Filmem potažené tablety se skládají z léčivé látky MEK162, monohydrátu laktózy, mikrokrystalické celulózy, koloidního oxidu křemičitého, sodné soli kroskarmelózy, stearanu hořečnatého a komerčního filmového potahu.
Původní tablety jsou žluté až tmavě žluté ve tvaru tobolky
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Ověření cíle
Pacienti způsobilí pro fázi 2 (jakákoli vrstva), u kterých je klinicky indikována biopsie nádoru nebo resekce, mohou být zařazeni do cílové validační větve.
Pacienti budou dostávat MEK162 po dobu 7 až 21 dnů před operací.
Vzorek nádoru bude analyzován na koncentraci léčiva a cílovou inhibici.
|
• MEK162 se v současné době dodává jako potahované tablety o síle dávky 15 mg.
Filmem potažené tablety se skládají z léčivé látky MEK162, monohydrátu laktózy, mikrokrystalické celulózy, koloidního oxidu křemičitého, sodné soli kroskarmelózy, stearanu hořečnatého a komerčního filmového potahu.
Původní tablety jsou žluté až tmavě žluté ve tvaru tobolky
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Nejlepší celková míra odezvy (vrstvy 1 a 2)
Časové okno: 48 týdnů
|
Pro každou vrstvu bude hlášeno procento pacientů, kteří dosáhli alespoň menší odpovědi (definované jako větší nebo rovnající se 25% snížení maximálních dvourozměrných měření ve srovnání s výchozím stavem) během prvních 12 cyklů (nominálně 48 týdnů) léčby.
|
48 týdnů
|
|
12 bez cyklu bez progrese a celkové přežití (vrstvy 1 a 2)
Časové okno: 48 týdnů
|
Progrese bez progrese a celkové přežití bude hlášeno jako odhad Kaplan-Meiera, kteří jsou naživu bez progrese onemocnění, naživu s progresí onemocnění, zemřeli bez progrese onemocnění a zemřeli progresí onemocnění 12 cyklů (48 týdnů) po zahájení léčby.
|
48 týdnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Přežití
Časové okno: Délka studia (až 3 roky)
|
12měsíční přežití bez progrese a celkové přežití (vrstva 1 a 2)
|
Délka studia (až 3 roky)
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Stratum 3 Rychlost odezvy
Časové okno: Délka studia (až 3 roky)
|
Míra odpovědi u pacientů ve vrstvě 3 (jiné nádory se známou nebo předpokládanou aktivací dráhy ras/raf/MEK/ERK, nezahrnuté ve vrstvě 1 nebo 2).
|
Délka studia (až 3 roky)
|
|
Nádorová odpověď jako funkce nádorového genotypu BRAF
Časové okno: Délka studia (až 3 roky)
|
Nádorová odpověď jako funkce nádorového genotypu BRAF.
|
Délka studia (až 3 roky)
|
|
Validace cíle (intratumorální koncentrace MEK162 a intratumorální inhibice downstream mediátorů dráhy ras/raf/MEK/ERK (např. pERK).
Časové okno: Délka studia (až 3 roky)
|
Validace cíle: Intratumorální koncentrace MEK162 a intratumorální inhibice downstream mediátorů dráhy ras/raf/MEK/ERK (např. pERK).
|
Délka studia (až 3 roky)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Nathan Robison, MD, CHLA
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- CHLA-15-00146
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .