Estudo de fase I/II de MEK162 para crianças com tumores ativados pela via Ras/Raf
Estudo de Fase I de MEK162 para Crianças com Câncer Progressivo ou Recorrente e um Estudo de Fase II para Crianças com Gliomas de Baixo Grau e Outros Tumores Ativados pela Via Ras/Raf/MAP
O principal objetivo dos estudos de fase I em geral é determinar a melhor dose ("dose máxima tolerada") de um medicamento e descobrir os efeitos colaterais mais comuns. O principal objetivo do componente de fase I deste estudo especificamente é determinar a melhor dose da droga experimental MEK162 e descobrir se a droga é segura em crianças e adolescentes com tumores que cresceram ou voltaram apesar da terapia padrão.
Outro objetivo deste estudo é medir a concentração da droga no sangue para ajudar a entender quanto da droga entra no corpo e com que rapidez a droga é removida do corpo. Outro objetivo deste estudo é determinar se o MEK162 desliga a via Ras/Raf/MAP conforme o esperado, medindo essa via nas células sanguíneas. Finalmente, neste estudo, os pesquisadores esperam começar a descobrir se o MEK162 faz com que diferentes tipos de tumores em crianças diminuam ou parem de crescer.
O principal objetivo do componente de fase II do estudo é determinar se o MEK162 faz com que tipos específicos de tumores em crianças e adolescentes diminuam ou parem de crescer. Esses tipos específicos de tumores incluem gliomas de baixo grau, tumores em pacientes com uma condição genética chamada neurofibromatose tipo 1 e outros tumores que se acredita serem causados pela ativação anormal da via molecular Ras/Raf/MEK.
Outro objetivo deste estudo é que os pesquisadores saibam se anormalidades específicas no DNA dos tumores podem ajudar a prever se os tumores responderão ao MEK162.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
RESUMO DO PROTOCOLO:
Fase 1: Pacientes com malignidades não hematológicas recorrentes, progressivas ou refratárias após a terapia inicial padrão recebendo MEK162 definirão a dose máxima tolerada (MTD), toxicidades limitantes da dose (DLT) e perfil de toxicidade.
Fase 2: Pacientes com sinalização de tumores recorrentes ou progressivos através da via ras/raf após terapia inicial padrão serão tratados em três estratos para definir a atividade de MEK162.
Estrato 1: Pacientes pediátricos com glioma de baixo grau recorrente ou progressivo (LGG) caracterizado por uma fusão BRAF truncada (KIAA1549 e translocações semelhantes).
Estrato 2: Pacientes pediátricos com neurofibromatose tipo 1 (NF1) e LGG recorrente ou progressiva.
Estrato 3: Pacientes pediátricos com tumores recorrentes ou progressivos considerados como envolvendo a via ras/raf/MAP, mas não incluídos nos estratos 1 ou 2. Isso inclui qualquer LGG não incluído nos estratos 1 ou 2 (ou seja, qualquer LGG sem uma fusão truncada de BRAF em um paciente sem NF1), qualquer tumor que não seja LGG em um paciente com NF1 e qualquer outro tumor com uma mutação ativadora conhecida de BRAF, NRAS ou KRAS.
Fase de validação alvo: Paciente inscrito no componente de fase 2 (qualquer estrato) para o qual a biópsia ou ressecção do tumor é clinicamente indicada. Os pacientes receberão MEK162 por 7 a 21 dias antes da cirurgia. As amostras serão analisadas quanto à concentração da droga e inibição do alvo.
Duração da terapia:
O tratamento do protocolo durará aproximadamente 48 semanas desde o início do MEK162 na ausência de toxicidade significativa. O tratamento será administrado com base no esquema de escalonamento de dose para a fase 1. Os pacientes no componente da fase 2 do estudo também receberão 48 semanas planejadas de terapia. Aqueles submetidos à ressecção tumoral planejada com base em critérios clínicos serão elegíveis para receber 7-21 dias de tratamento com MEK162 antes do procedimento cirúrgico.
Imagens para avaliar a resposta serão obtidas no final do ciclo 1 (+/- 1 semana), no final do ciclo 3 (+/- 2 semanas) e após cada três ciclos subsequentes (+/- 2 semanas). Um ciclo consistirá em 28 dias (+/- 3 dias) e MEK162 será administrado continuamente. Os pacientes que obtiverem benefícios podem continuar a terapia após a conclusão do estudo, mas todas as avaliações específicas do protocolo (exceto sobrevida ou progressão) serão concluídas após um ano. Todos os pacientes serão acompanhados com a progressão como ponto final.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35233
- Children's Hospital of Alabama
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- Children's Hospital of Colorado
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District of Columbia
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Washington D.C., District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Children's National Heath Systems
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Florida
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33155
- Nicklaus Children's Hospital
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21287
- Johns Hopkins University
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Dana Farber Cancer Institute
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55404
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota-Minneapolis
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Missouri
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St Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University School of Medicine
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10016
- New York University
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
- Oregon Health and Science University
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
- University of Texas Southwestern Medical
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98145
- Seattle Children's Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Os pacientes com doença recorrente ou progressiva, conforme definido nos três estratos a seguir, serão elegíveis. Para determinação da elegibilidade, imagens do tumor de pelo menos dois pontos no tempo devem estar disponíveis para documentar a progressão ou recorrência radiográfica. Pacientes com tumores refratários não progressivos não serão elegíveis.
- Estrato 1: pacientes com LGG com uma fusão BRAF truncada que é mensurável em pelo menos duas dimensões na imagem.
- Estrato 2: pacientes com NF1 e LGG mensuráveis em pelo menos duas dimensões na imagem.
- Estrato 3: Pacientes pediátricos com um tumor recorrente ou progressivo considerado como envolvendo a via Ras/Raf/ERK, mas não incluído nos estratos 1 ou 2 que é mensurável em pelo menos duas dimensões na imagem. Isso inclui qualquer LGG não incluído nos estratos 1 ou 2 (ou seja, qualquer LGG sem uma fusão BRAF truncada em um paciente sem NF1), qualquer tumor diferente de LGG em um paciente com NF1 e qualquer outro tumor com ativação documentada de BRAF, NRAS , ou mutação KRAS.
- Estrato 4 (braço cirúrgico, validação de alvo): Pacientes que atendem aos critérios para estrato 1, 2 ou 3 para os quais a biópsia e/ou ressecção do tumor é clinicamente indicada.
- O tecido tumoral para estudos correlativos deve estar disponível para todos os pacientes, exceto aqueles com NF1 e LGG (estrato 2) ou qualquer paciente com glioma da via óptica (estrato 2 ou 3), para quem o tecido tumoral é opcional.
- Os pacientes devem ter recebido pelo menos um esquema prévio de quimioterapia ou radioterapia antes da progressão.
- No momento da inscrição, pelo menos 6 semanas devem ter decorrido desde a última dose de qualquer nitrosouréia, e o mais longo de 2 semanas ou 3 meias-vidas deve ter decorrido desde a última dose de qualquer outro medicamento direcionado ao tumor. ou terapia biológica.
- Pelo menos 3 meses devem ter decorrido desde a última dose de irradiação para o(s) tumor(es) alvo no momento da inscrição.
- Os pacientes devem ter >1 ano e <18 anos de idade.
- A Pontuação de Desempenho usando a Escala de Desempenho de Karnofsky (pacientes > 12 anos) ou Lansky Play - Escala de Desempenho (pacientes ≤ 12 anos) deve ser ≥ 60 avaliada dentro de duas semanas antes da inscrição.
Os participantes devem ter funções normais de órgão e medula conforme definido abaixo dentro de duas semanas antes da inscrição:
- Contagem absoluta de neutrófilos > 1.000/mcL
- Plaquetas > 75.000/mcL e > 7 dias desde a última transfusão de plaquetas. Hemoglobina > 9 gm/dL e > 7 dias desde a última transfusão de hemácias
- Não refratário a transfusões de hemácias ou plaquetas
- Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal; SGPT (ALT) e SGOT (AST) < 3 vezes o limite superior institucional do normal
- Renal: Creatinina sérica inferior a 1,5 vezes o limite superior do normal institucional para a idade ou TFG > 70 ml/min/1,73m2
- Intervalo QTc < 450ms
- Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) > 50% conforme determinado por um ecocardiograma
- Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas após a primeira dose de MEK162. A paciente não deve estar grávida ou amamentando. Pacientes com potencial para engravidar ou ser pais devem estar dispostos a usar uma forma medicamente aceitável de controle de natalidade, que inclui abstinência, durante o tratamento neste estudo e por 30 dias após o término do tratamento.
- O paciente deve ser capaz de tomar medicação oral/enteral.
- O paciente, pai ou responsável legal deve ser capaz de entender e estar disposto a fornecer consentimento informado.
- Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos da terapia anterior.
Critério de exclusão
Pacientes com qualquer uma das seguintes características não serão elegíveis:
- Pacientes para os quais existem outras opções terapêuticas curativas ou de tratamento padrão estabelecidas com morbidade aceitável.
- Pacientes com quaisquer doenças médicas significativas que, na opinião do investigador, não possam ser adequadamente controladas com terapia apropriada ou que comprometam a capacidade do paciente de tolerar esta terapia.
- História da síndrome de Gilbert
- Pacientes recebendo qualquer outra terapia anticancerígena ou medicamentosa experimental.
- Uso de fatores de crescimento hematopoiéticos dentro de 2 semanas antes do início da terapia.
- Qualquer outro agente experimental dentro de 2 semanas ou ≤ 3 meias-vidas (o que for mais longo) antes do início da terapia do estudo.
- Pacientes que passaram por cirurgia ≤ 3 semanas ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais desse procedimento antes de receber o medicamento do estudo.
- Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, função gastrointestinal prejudicada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
- Histórico ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores predisponentes para RVO (p. glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade).
- Histórico de doença degenerativa da retina
- Terapia prévia com um inibidor de MEK
- Comprometimento da função gastrointestinal (por exemplo, doença ulcerativa ativa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção)
- Pacientes com distúrbio neuromuscular associado a CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).
- Pacientes com hipertensão não controlada
Inclusão de mulheres, minorias e outras populações sub-representadas Este protocolo está aberto a homens e mulheres de todas as raças. Consulte os Critérios de inclusão acima em relação aos requisitos específicos de elegibilidade para pacientes do sexo feminino e masculino com potencial para engravidar ou ser pais, respectivamente.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Fase 1
Pacientes com malignidades não hematológicas recorrentes, progressivas ou refratárias após a terapia inicial padrão recebendo MEK162 definirão o perfil de MTD, DLT e toxicidade.
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• MEK162 é atualmente fornecido como comprimidos revestidos por película na dosagem de 15 mg.
Os comprimidos revestidos por película consistem na substância medicamentosa MEK162, lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, estearato de magnésio e um revestimento de película comercial.
Os comprimidos originais são amarelos a amarelo escuro em forma de cápsula
Outros nomes:
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Experimental: Fase 2
Crianças com sinalização de tumores recorrentes pela via Ras/Raf serão tratadas em 3 estratos para definir a atividade de MEK162.
S1: Crianças com LGG caracterizadas por uma fusão BRAF truncada (KIAA1549 e translocações semelhantes).
S2: Crianças com NF1 e LGG.
S 3: Crianças com tumores envolvendo a via Ras/Raf não incluídas nos estratos 1 ou 2.
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• MEK162 é atualmente fornecido como comprimidos revestidos por película na dosagem de 15 mg.
Os comprimidos revestidos por película consistem na substância medicamentosa MEK162, lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, estearato de magnésio e um revestimento de película comercial.
Os comprimidos originais são amarelos a amarelo escuro em forma de cápsula
Outros nomes:
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Experimental: Validação de Alvo
Os pacientes elegíveis para a fase 2 (qualquer estrato) para os quais a biópsia ou ressecção do tumor é clinicamente indicada podem ser inscritos no braço de validação de destino.
Os pacientes receberão MEK162 por 7 a 21 dias antes da cirurgia.
A amostra do tumor será analisada quanto à concentração da droga e inibição do alvo.
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• MEK162 é atualmente fornecido como comprimidos revestidos por película na dosagem de 15 mg.
Os comprimidos revestidos por película consistem na substância medicamentosa MEK162, lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, estearato de magnésio e um revestimento de película comercial.
Os comprimidos originais são amarelos a amarelo escuro em forma de cápsula
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Melhor taxa de resposta geral (estratos 1 e 2)
Prazo: 48 semanas
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Para cada estrato, a porcentagem de pacientes que atingem pelo menos uma resposta menor (definida como maior ou igual a 25% de diminuição nas medições bidimensionais máximas em comparação com a linha de base) durante os primeiros 12 ciclos (nominalmente 48 semanas) de tratamento serão relatados.
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48 semanas
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12 Ciclo livre de progressão e sobrevida global (estratos 1 e 2)
Prazo: 48 semanas
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A sobrevivência livre e geral da progressão será relatada como estimativa de Kaplan-Meier que está viva sem progressão da doença, viva com progressão da doença, falecida sem progressão da doença e falecida com progressão da doença 12 ciclos (48 semanas) após o início do tratamento.
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48 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência
Prazo: Duração do estudo (até 3 anos)
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12 meses livre de progressão e sobrevida global (estratos 1 e 2)
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Duração do estudo (até 3 anos)
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de Resposta do Estrato 3
Prazo: Duração do estudo (até 3 anos)
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Taxa de resposta para pacientes no estrato 3 (outros tumores com ativação conhecida ou presumida da via ras/raf/MEK/ERK, não incluídos nos estratos 1 ou 2).
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Duração do estudo (até 3 anos)
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Resposta tumoral em função do genótipo tumoral BRAF
Prazo: Duração do estudo (até 3 anos)
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Resposta tumoral em função do genótipo tumoral BRAF.
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Duração do estudo (até 3 anos)
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Validação de alvo (concentração intratumoral de MEK162 e inibição intratumoral de mediadores a jusante da via ras/raf/MEK/ERK (por exemplo, pERK).
Prazo: Duração do estudo (até 3 anos)
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Validação do alvo: concentração intratumoral de MEK162 e inibição intratumoral de mediadores a jusante da via ras/raf/MEK/ERK (por exemplo, pERK).
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Duração do estudo (até 3 anos)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Nathan Robison, MD, CHLA
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CHLA-15-00146
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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