Fase I/II-studie av MEK162 for barn med Ras/Raf Pathway-aktiverte svulster
Fase I-studie av MEK162 for barn med progressiv eller tilbakevendende kreft og en fase II-studie for barn med lavgradige gliomer og andre Ras/Raf/MAP Pathway-aktiverte svulster
Hovedhensikten med fase I-studier generelt er å bestemme den beste dosen ("maksimal tolerert dose") av et legemiddel, og å finne ut de vanligste bivirkningene. Hovedformålet med fase I-komponenten i denne studien er spesifikt å bestemme den beste dosen av det eksperimentelle legemidlet MEK162 og finne ut om legemidlet er trygt hos barn og ungdom med svulster som har vokst eller kommet tilbake til tross for standardbehandling.
Et annet formål med denne studien er å måle konsentrasjonen av stoffet i blodet for å hjelpe til med å forstå hvor mye stoffet som kommer inn i kroppen og hvor raskt stoffet fjernes fra kroppen. Et annet formål med denne studien er å bestemme om MEK162 slår av Ras/Raf/MAP-banen som forventet ved å måle denne banen i blodceller. Til slutt, i denne studien, håper forskerne å begynne å finne ut om MEK162 får forskjellige typer svulster hos barn til å krympe eller slutte å vokse.
Hovedformålet med fase II-komponenten i studien er å finne ut om MEK162 får spesifikke typer svulster hos barn og unge til å krympe eller slutte å vokse. Disse spesifikke typene svulster inkluderer lavgradige gliomer, svulster hos pasienter med en genetisk tilstand kalt neurofibromatosis type 1, og andre svulster som antas å være forårsaket av unormal aktivering av Ras/Raf/MEK-molekylveien.
Et annet formål med denne studien er at forskere skal finne ut om spesifikke abnormiteter i DNA til svulster kan bidra til å forutsi om svulster vil reagere på MEK162.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
PROTOKOLSUMMERING:
Fase 1: Pasienter med ikke-hematologiske maligniteter som er tilbakevendende, progressive eller refraktære etter standard forhåndsbehandling som får MEK162, vil definere maksimal tolerert dose (MTD), dosebegrensende toksisitet (DLT) og toksisitetsprofil.
Fase 2: Pasienter med tilbakevendende eller progressive svulster som signaliserer gjennom ras/raf-banen etter standard forhåndsbehandling vil bli behandlet i tre strata for å definere aktiviteten til MEK162.
Stratum 1: Pediatriske pasienter med tilbakevendende eller progressiv lavgradig gliom (LGG) karakterisert ved en BRAF trunkert fusjon (KIAA1549 og lignende translokasjoner).
Stratum 2: Pediatriske pasienter med nevrofibromatose type 1 (NF1) og tilbakevendende eller progressive LGG.
Stratum 3: Pediatriske pasienter med tilbakevendende eller progressive svulster som antas å involvere ras/raf/MAP-banen, men ikke inkludert i strata 1 eller 2. Dette inkluderer alle LGG som ikke er inkludert i strata 1 eller 2 (dvs. enhver LGG uten en BRAF trunkert fusjon hos en pasient uten NF1), enhver annen svulst enn LGG hos en pasient med NF1, og enhver annen svulst med en kjent aktiverende BRAF-, NRAS- eller KRAS-mutasjon.
Målvalideringsfase: Pasient registrert på fase 2-komponenten (hvilket som helst stratum) for hvem tumorbiopsi eller reseksjon er klinisk indisert. Pasienter vil motta MEK162 i 7 til 21 dager før operasjonen. Prøver vil bli analysert for konsentrasjon av medikament og målinhibering.
Varighet av terapi:
Protokollbehandling vil vare ca. 48 uker fra starten av MEK162 i fravær av signifikant toksisitet. Behandling vil bli administrert basert på doseøkningsskjemaet for fase 1. Pasienter i fase 2-komponenten av studien vil også motta planlagte 48 ukers behandling. De som gjennomgår planlagt tumorreseksjon basert på kliniske kriterier vil være kvalifisert til å motta 7-21 dagers behandling med MEK162 før det kirurgiske inngrepet.
Bildediagnostikk for å vurdere respons vil bli tatt ved slutten av syklus 1 (+/- 1 uke), ved slutten av syklus 3 (+/- 2 uker) og etter hver tredje syklus deretter (+/- 2 uker). En syklus vil bestå av 28 dager (+/- 3 dager) og MEK162 vil bli gitt kontinuerlig. Pasienter med fordel kan fortsette behandlingen utover studiens fullføring, men alle protokollspesifikke evalueringer (annet enn overlevelse eller progresjon) vil avsluttes etter ett år. Alle pasienter vil bli fulgt med progresjon som endepunkt.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Forente stater, 35233
- Children's Hospital of Alabama
-
-
California
-
Los Angeles, California, Forente stater, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Forente stater, 80045
- Children's Hospital of Colorado
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, Forente stater, 20010
- Children's National Heath Systems
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Forente stater, 33155
- Nicklaus Children's Hospital
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Forente stater, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Forente stater, 21287
- Johns Hopkins University
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
- Dana Farber Cancer Institute
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Forente stater, 55404
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota-Minneapolis
-
-
Missouri
-
St Louis, Missouri, Forente stater, 63110
- Washington University School of Medicine
-
-
New York
-
New York, New York, Forente stater, 10016
- New York University
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Forente stater, 97239
- Oregon Health and Science University
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Forente stater, 75390
- University of Texas Southwestern Medical
-
Houston, Texas, Forente stater, 77030
- Texas Children's Hospital
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Forente stater, 98145
- Seattle Children's Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Pasienter med tilbakevendende eller progressiv sykdom, som definert i følgende tre strata nedenfor, vil være kvalifisert. For kvalifiseringsbestemmelse må tumoravbildning fra minst to tidspunkt være tilgjengelig for å dokumentere radiografisk progresjon eller residiv. Pasienter med ikke-progressive refraktære svulster vil ikke være kvalifisert.
- Stratum 1: pasienter med LGG med en BRAF trunkert fusjon som er målbar i minst to dimensjoner på bildediagnostikk.
- Stratum 2: pasienter med NF1 og LGG som er målbare i minst to dimensjoner på bildediagnostikk.
- Stratum 3: Pediatriske pasienter med en tilbakevendende eller progressiv svulst som antas å involvere Ras/Raf/ERK-veien, men ikke inkludert i strata 1 eller 2 som er målbar i minst to dimensjoner på bildediagnostikk. Dette inkluderer enhver LGG som ikke er inkludert i strata 1 eller 2 (dvs. enhver LGG uten en BRAF trunkert fusjon i en pasient uten NF1), enhver annen svulst enn LGG i en pasient med NF1, og enhver annen svulst med en dokumentert aktiverende BRAF, NRAS , eller KRAS-mutasjon.
- Stratum 4 (kirurgisk arm, målvalidering): Pasienter som oppfyller kriteriene for stratum 1, 2 eller 3 for hvem tumorbiopsi og/eller reseksjon er klinisk indisert.
- Tumorvev for korrelative studier må være tilgjengelig for alle pasienter unntatt de med NF1 og LGG (stratum 2) eller enhver pasient med optisk pathway gliom (stratum 2 eller 3), for hvem tumorvev er valgfritt.
- Pasienter må ha mottatt minst én tidligere kjemoterapi- eller strålebehandling før progresjon.
- Ved registreringstidspunktet må det ha gått minst 6 uker siden siste dose av eventuell nitrosourea, og den lengste av 2 uker eller 3 halveringstider må ha gått siden siste dose av annen tumor-rettet medisin. eller biologisk terapi.
- Det må ha gått minst 3 måneder siden siste bestrålingsdose til målsvulsten(e) ved registreringstidspunktet.
- Pasienter må være >1 år og <18 år gamle.
- Prestasjonspoeng ved bruk av Karnofsky Performance Scale (pasienter > 12 år) eller Lansky Play - Performance Scale (pasienter ≤ 12 år) må vurderes til ≥ 60 innen to uker før registrering.
Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor innen to uker før påmelding:
- Absolutt nøytrofiltall > 1000/mcL
- Blodplater > 75 000/mcL og > 7 dager siden siste blodplatetransfusjon. Hemoglobin > 9 g/dL og > 7 dager siden siste overføring av røde blodlegemer
- Ikke refraktær overfor røde blodlegemer eller blodplatetransfusjoner
- Hepatisk: Total bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense; SGPT (ALT) og SGOT (AST) < 3 ganger den institusjonelle øvre normalgrensen
- Nyre: Serumkreatinin som er mindre enn 1,5 ganger øvre grense for institusjonsnormal for alder eller GFR > 70 ml/min/1,73m2
- QTc-intervall < 450ms
- Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) > 50 % som bestemt ved et ekkokardiogram
- Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer etter første dose av MEK162. Pasienten må ikke være gravid eller ammende. Pasienter som kan fødes eller gi barn, må være villige til å bruke en medisinsk akseptabel form for prevensjon, som inkluderer abstinens, mens de behandles i denne studien og i 30 dager etter avsluttet behandling.
- Pasienten må kunne ta orale/enterale medisiner.
- Pasient, forelder eller foresatt må kunne forstå og være villig til å gi informert samtykke.
- Pasienter må ha kommet seg etter effekten av tidligere behandling.
Eksklusjonskriterier
Pasienter med noen av følgende egenskaper vil ikke være kvalifisert:
- Pasienter som har andre kurative eller etablerte terapeutiske alternativer med akseptabel sykelighet.
- Pasienter med noen betydelige medisinske sykdommer som etter etterforskerens mening ikke kan kontrolleres tilstrekkelig med passende terapi eller ville kompromittere pasientens evne til å tolerere denne behandlingen.
- Historie om Gilberts syndrom
- Pasienter som får annen kreftbehandling eller eksperimentell medikamentell behandling.
- Bruk av hematopoetiske vekstfaktorer innen 2 uker før behandlingsstart.
- Eventuelle andre undersøkelsesmidler innen 2 uker eller ≤ 3 halveringstider (den som er lengst) før start av studieterapi.
- Pasienter som har gjennomgått kirurgi ≤ 3 uker eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av denne prosedyren før de fikk studiemedisin.
- Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, nedsatt mage-tarmfunksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
- Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller predisponerende faktorer for RVO (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom).
- Historie med retinal degenerativ sykdom
- Tidligere behandling med en MEK-hemmer
- Nedsatt gastrointestinal funksjon (f.eks. aktiv ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom)
- Pasienter som har en nevromuskulær lidelse som er assosiert med forhøyet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
- Pasienter med ukontrollert hypertensjon
Inkludering av kvinner, minoriteter og andre underrepresenterte befolkninger Denne protokollen er åpen for menn og kvinner av alle raser. Se inklusjonskriterier ovenfor angående spesifikke kvalifikasjonskrav for henholdsvis kvinnelige og mannlige pasienter med fødende eller barnefarende potensial.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Fase 1
Pasienter med ikke-hematologiske maligniteter som er tilbakevendende, progressive eller refraktære etter standard forhåndsbehandling som mottar MEK162, vil definere MTD-, DLT- og toksisitetsprofilen.
|
• MEK162 leveres i dag som filmdrasjerte tabletter i dosestyrke på 15 mg.
De filmdrasjerte tablettene består av legemiddelstoff MEK162, laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, kolloidalt silisiumdioksid, kroskarmellosenatrium, magnesiumstearat og et kommersielt filmbelegg.
De originale tablettene er gule til mørkegule kapselformede
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Fase 2
Barn med tilbakevendende svulster som signaliserer gjennom Ras/Raf-banen vil bli behandlet i 3 strata for å definere aktiviteten til MEK162.
S1: Barn med LGG karakterisert ved en BRAF trunkert fusjon (KIAA1549 og lignende translokasjoner).
S2: Barn med NF1 og LGG.
S 3: Barn med svulster som involverer Ras/Raf-banen som ikke er inkludert i strata 1 eller 2.
|
• MEK162 leveres i dag som filmdrasjerte tabletter i dosestyrke på 15 mg.
De filmdrasjerte tablettene består av legemiddelstoff MEK162, laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, kolloidalt silisiumdioksid, kroskarmellosenatrium, magnesiumstearat og et kommersielt filmbelegg.
De originale tablettene er gule til mørkegule kapselformede
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Målvalidering
Pasienter som er kvalifisert for fase 2 (hvilket som helst stratum) for hvem tumorbiopsi eller reseksjon er klinisk indisert, kan inkluderes i målvalideringsarmen.
Pasienter vil motta MEK162 i 7 til 21 dager før operasjonen.
Tumorprøve vil bli analysert for medikamentkonsentrasjon og målinhibering.
|
• MEK162 leveres i dag som filmdrasjerte tabletter i dosestyrke på 15 mg.
De filmdrasjerte tablettene består av legemiddelstoff MEK162, laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, kolloidalt silisiumdioksid, kroskarmellosenatrium, magnesiumstearat og et kommersielt filmbelegg.
De originale tablettene er gule til mørkegule kapselformede
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Beste generelle svarprosent (lag 1 og 2)
Tidsramme: 48 uker
|
For hvert stratum vil prosentandelen av pasienter som oppnår minst en mindre respons (definert som større enn eller lik 25% reduksjon i maksimal to dimensjonsmålinger sammenlignet med baseline) i løpet av de første 12 syklusene (nominelt 48 uker) av behandlingen.
|
48 uker
|
|
12 syklus progresjonsfri og total overlevelse (lag 1 og 2)
Tidsramme: 48 uker
|
Progresjonsfri og generell overlevelse vil bli rapportert som Kaplan-Meier-estimat som lever uten sykdomsprogresjon, levende med sykdomsprogresjon, avdøde uten sykdomsprogresjon og avdød med sykdomsprogresjon 12 sykluser (48 uker) etter behandlingsinitiering.
|
48 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Overlevelse
Tidsramme: Studievarighet (opptil 3 år)
|
12 måneders progresjonsfri og total overlevelse (strata 1 og 2)
|
Studievarighet (opptil 3 år)
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Stratum 3 Responsrate
Tidsramme: Studievarighet (opptil 3 år)
|
Responsrate for pasienter i stratum 3 (andre svulster med kjent eller antatt aktivering av ras/raf/MEK/ERK-banen, ikke inkludert i strata 1 eller 2).
|
Studievarighet (opptil 3 år)
|
|
Tumorrespons som en funksjon av BRAF tumoral genotype
Tidsramme: Studievarighet (opptil 3 år)
|
Tumorrespons som en funksjon av BRAF tumoral genotype.
|
Studievarighet (opptil 3 år)
|
|
Målvalidering (intratumoral MEK162-konsentrasjon og intratumoral hemming av nedstrøms mediatorer av ras/raf/MEK/ERK-veien (f.eks. pERK).
Tidsramme: Studievarighet (opptil 3 år)
|
Målvalidering: Intratumoral MEK162-konsentrasjon og intratumoral hemming av nedstrøms mediatorer av ras/raf/MEK/ERK-veien (f.eks. pERK).
|
Studievarighet (opptil 3 år)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Nathan Robison, MD, CHLA
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- CHLA-15-00146
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .