Estudio de fase I/II de MEK162 para niños con tumores activados por la vía Ras/Raf

Serán elegibles los pacientes con enfermedad recurrente o progresiva, según se define en los siguientes tres estratos. Para la determinación de elegibilidad, deben estar disponibles imágenes del tumor de al menos dos puntos de tiempo para documentar la progresión radiográfica o la recurrencia. Los pacientes con tumores refractarios no progresivos no serán elegibles.

• Estrato 1: pacientes con LGG con una fusión truncada BRAF que se puede medir en al menos dos dimensiones en imágenes.
• Estrato 2: pacientes con NF1 y LGG que es medible en al menos dos dimensiones en imágenes.
• Estrato 3: pacientes pediátricos con un tumor recurrente o progresivo que se cree que involucra la vía Ras/Raf/ERK pero no incluido en los estratos 1 o 2 que se puede medir en al menos dos dimensiones en imágenes. Esto incluye cualquier LGG no incluido en los estratos 1 o 2 (es decir, cualquier LGG sin una fusión BRAF truncada en un paciente sin NF1), cualquier tumor que no sea LGG en un paciente con NF1 y cualquier otro tumor con BRAF activador documentado, NRAS , o mutación KRAS.
• Estrato 4 (brazo quirúrgico, validación del objetivo): pacientes que cumplen los criterios para el estrato 1, 2 o 3 para los que está clínicamente indicada la biopsia y/o resección del tumor.
• El tejido tumoral para estudios correlativos debe estar disponible para todos los pacientes excepto aquellos con NF1 y LGG (estrato 2) o cualquier paciente con glioma de la vía óptica (estrato 2 o 3), para quienes el tejido tumoral es opcional.
• Los pacientes deben haber recibido al menos un régimen previo de quimioterapia o radiación antes de la progresión.
• En el momento de la inscripción, deben haber transcurrido al menos 6 semanas desde la última dosis de cualquier nitrosourea, y deben haber transcurrido 2 semanas o 3 semividas desde la última dosis de cualquier otro medicamento dirigido contra el tumor, lo que sea más largo. o terapia biológica.
• Deben haber transcurrido al menos 3 meses desde la última dosis de irradiación al tumor objetivo en el momento de la inscripción.
• Los pacientes deben tener > 1 año y < 18 años.
• La puntuación de rendimiento mediante la escala de rendimiento de Karnofsky (pacientes > 12 años) o la escala de rendimiento Lansky Play (pacientes ≤ 12 años) debe ser ≥ 60 evaluada dentro de las dos semanas anteriores a la inscripción.

• Los participantes deben tener una función normal de los órganos y la médula, como se define a continuación, dentro de las dos semanas anteriores a la inscripción:

  • Recuento absoluto de neutrófilos > 1000/mcL
  • Plaquetas > 75.000/mcL y > 7 días desde la última transfusión de plaquetas. Hemoglobina > 9 g/dL y > 7 días desde la última transfusión de glóbulos rojos
  • No refractario a transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas
  • Hepático: Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal; SGPT (ALT) y SGOT (AST) < 3 veces el límite superior institucional de la normalidad
  • Renal: creatinina sérica que es inferior a 1,5 veces el límite superior del normal institucional para la edad o GFR > 70 ml/min/1,73 m2
  • Intervalo QTc < 450ms
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 50% según lo determinado por un ecocardiograma
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis de MEK162. La paciente no debe estar embarazada ni amamantando. Los pacientes en edad fértil o en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable, que incluya la abstinencia, mientras reciben tratamiento en este estudio y durante los 30 días posteriores a la finalización del tratamiento.
• El paciente debe poder tomar medicación oral/enteral.
• El paciente, padre o tutor legal debe poder comprender y estar dispuesto a dar su consentimiento informado.
• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de la terapia previa.

Criterio de exclusión

No serán elegibles los pacientes que presenten alguna de las siguientes características:

• Pacientes para quienes existen otras opciones terapéuticas curativas o estándar de atención establecidas con una morbilidad aceptable.
• Pacientes con enfermedades médicas significativas que, en opinión del investigador, no puedan controlarse adecuadamente con la terapia adecuada o comprometerían la capacidad del paciente para tolerar esta terapia.
• Historia del síndrome de Gilbert
• Pacientes que reciben cualquier otro tratamiento farmacológico experimental o contra el cáncer.
• Uso de factores de crecimiento hematopoyético dentro de las 2 semanas previas al inicio de la terapia.
• Cualquier otro agente en investigación dentro de las 2 semanas o ≤ 3 vidas medias (lo que sea más largo) antes del inicio de la terapia del estudio.
• Pacientes que se hayan sometido a cirugía ≤ 3 semanas o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de este procedimiento antes de recibir el fármaco del estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores predisponentes a la OVR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad).
• Historia de la enfermedad degenerativa de la retina
• Terapia previa con un inhibidor de MEK
• Deterioro de la función gastrointestinal (por ejemplo, enfermedad ulcerosa activa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción)
• Pacientes que tienen un trastorno neuromuscular asociado con CK elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• Pacientes con hipertensión no controlada

Inclusión de mujeres, minorías y otras poblaciones subrepresentadas Este protocolo está abierto a hombres y mujeres de todas las razas. Consulte los Criterios de inclusión anteriores con respecto a los requisitos de elegibilidad específicos para pacientes femeninos y masculinos en edad fértil o en edad fértil, respectivamente.