Badanie I/II fazy MEK162 u dzieci z nowotworami aktywowanymi szlakiem Ras/Raf

Kwalifikują się pacjenci z chorobą nawracającą lub postępującą, jak zdefiniowano w poniższych trzech warstwach. Aby określić kwalifikowalność, muszą być dostępne obrazowania guza z co najmniej dwóch punktów czasowych, aby udokumentować radiograficzną progresję lub nawrót. Pacjenci z niepostępującymi guzami opornymi na leczenie nie będą się kwalifikować.

• Warstwa 1: pacjenci z LGG ze skróconą fuzją BRAF, która jest mierzalna w co najmniej dwóch wymiarach w obrazowaniu.
• Warstwa 2: pacjenci z NF1 i LGG, które można zmierzyć w co najmniej dwóch wymiarach w obrazowaniu.
• Warstwa 3: Pacjenci pediatryczni z nawracającym lub postępującym nowotworem, który prawdopodobnie obejmuje szlak Ras/Raf/ERK, ale nie został uwzględniony w warstwach 1 lub 2, który jest mierzalny w co najmniej dwóch wymiarach w obrazowaniu. Obejmuje to wszelkie LGG nieuwzględnione w warstwach 1 lub 2 (tj. dowolne LGG bez skróconej fuzji BRAF u pacjenta bez NF1), każdy nowotwór inny niż LGG u pacjenta z NF1 oraz każdy inny nowotwór z udokumentowaną aktywacją BRAF, NRAS lub mutacja KRAS.
• Grupa 4 (ramię chirurgiczne, walidacja celu): Pacjenci spełniający kryteria grupy 1, 2 lub 3, u których klinicznie wskazana jest biopsja guza i/lub resekcja.
• Tkanka guza do badań korelacyjnych musi być dostępna dla wszystkich pacjentów z wyjątkiem pacjentów z NF1 i LGG (warstwa 2) lub każdego pacjenta z glejakiem drogi nerwu wzrokowego (warstwa 2 lub 3), dla którego tkanka guza jest opcjonalna.
• Pacjenci muszą otrzymać co najmniej jeden wcześniej schemat chemioterapii lub radioterapii przed progresją.
• W momencie włączenia do badania musi upłynąć co najmniej 6 tygodni od ostatniej dawki jakiegokolwiek nitrozomocznika, a dłuższy z dwóch tygodni lub 3 okresy półtrwania muszą upłynąć od ostatniej dawki jakiegokolwiek innego leku przeciwnowotworowego. lub terapii biologicznej.
• W momencie włączenia do badania muszą upłynąć co najmniej 3 miesiące od ostatniej dawki napromieniowania docelowego nowotworu (guzów).
• Pacjenci muszą mieć od 1 roku do 18 lat.
• Wynik wydajności przy użyciu Skali Wydajności Karnofsky'ego (pacjenci w wieku > 12 lat) lub Skali Wydolności Lansky'ego Play (pacjenci w wieku ≤ 12 lat) musi wynosić ≥ 60 oceniony w ciągu dwóch tygodni przed włączeniem.

• Uczestnicy muszą wykazywać prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej, w ciągu dwóch tygodni przed rejestracją:

  • Bezwzględna liczba neutrofili > 1000/ml
  • Płytki krwi > 75 000/ml i > 7 dni od ostatniej transfuzji płytek krwi. Hemoglobina > 9 gm/dl i > 7 dni od ostatniej transfuzji krwinek czerwonych
  • Nie oporny na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi
  • Wątroba: bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy; SGPT (ALT) i SGOT (AST) < 3-krotność instytucjonalnej górnej granicy normy
  • Nerki: Stężenie kreatyniny w surowicy, które jest mniejsze niż 1,5-krotność górnej granicy normy dla danego wieku lub GFR > 70 ml/min/1,73 m2
  • Odstęp QTc < 450 ms
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 50% określona na podstawie badania echokardiograficznego
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin od podania pierwszej dawki MEK162. Pacjentka nie może być w ciąży ani karmić piersią. Pacjenci w wieku rozrodczym lub mogący ojcostwo muszą być chętni do stosowania medycznie akceptowalnej formy kontroli urodzeń, która obejmuje abstynencję, podczas leczenia w ramach tego badania i przez 30 dni po zakończeniu leczenia.
• Pacjent musi mieć możliwość przyjmowania leków doustnych/dojelitowych.
• Pacjent, rodzic lub opiekun prawny musi być w stanie zrozumieć i chcieć wyrazić świadomą zgodę.
• Pacjenci musieli wyleczyć się ze skutków wcześniejszej terapii.

Kryteria wyłączenia

Pacjenci z którąkolwiek z poniższych cech nie będą kwalifikować się:

• Pacjenci, dla których istnieją inne możliwości leczenia lub ustalone standardowe opcje leczenia z akceptowalną chorobowością.
• Pacjenci z jakimikolwiek istotnymi chorobami medycznymi, które w opinii badacza nie mogą być odpowiednio kontrolowane za pomocą odpowiedniej terapii lub mogłyby zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania tej terapii.
• Historia zespołu Gilberta
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową lub eksperymentalną.
• Stosowanie hematopoetycznych czynników wzrostu w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
• Wszelkie inne badane środki w ciągu 2 tygodni lub ≤ 3 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem badanej terapii.
• Pacjenci, którzy przeszli operację ≤ 3 tygodni lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych tej procedury przed otrzymaniem badanego leku.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca, upośledzona funkcja przewodu pokarmowego lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub czynników predysponujących do RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespół nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie).
• Historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki
• Wcześniejsza terapia inhibitorem MEK
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego (np. czynna choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania)
• Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi związanymi ze zwiększoną aktywnością CK (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni).
• Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym

Włączenie kobiet, mniejszości i innych niedostatecznie reprezentowanych populacji Ten protokół jest otwarty dla mężczyzn i kobiet wszystkich ras. Patrz Kryteria włączenia powyżej dotyczące szczególnych wymagań kwalifikacyjnych dla pacjentek i pacjentów płci męskiej, odpowiednio, mogących zajść w ciążę lub ojcostwa.