Studio di fase I/II di MEK162 per bambini con tumori attivati ​​​​dal percorso Ras/Raf

Saranno ammissibili i pazienti con malattia ricorrente o progressiva, come definito nei seguenti tre strati di seguito. Per la determinazione dell'ammissibilità, deve essere disponibile l'imaging del tumore da almeno due punti temporali per documentare la progressione radiografica o la recidiva. I pazienti con tumori refrattari non progressivi non saranno idonei.

• Strato 1: pazienti con LGG con fusione troncata di BRAF misurabile in almeno due dimensioni all'imaging.
• Strato 2: pazienti con NF1 e LGG misurabili in almeno due dimensioni all'imaging.
• Strato 3: pazienti pediatrici con un tumore ricorrente o progressivo che si ritiene coinvolga il percorso Ras/Raf/ERK ma non incluso negli strati 1 o 2 misurabili in almeno due dimensioni all'imaging. Ciò include qualsiasi LGG non incluso negli strati 1 o 2 (ovvero, qualsiasi LGG senza una fusione troncata di BRAF in un paziente senza NF1), qualsiasi tumore diverso da LGG in un paziente con NF1 e qualsiasi altro tumore con BRAF attivante documentato, NRAS , o mutazione KRAS.
• Stratum 4 (braccio chirurgico, convalida del target): pazienti che soddisfano i criteri per lo strato 1, 2 o 3 per i quali è clinicamente indicata la biopsia e/o la resezione del tumore.
• Il tessuto tumorale per gli studi correlati deve essere disponibile per tutti i pazienti tranne quelli con NF1 e LGG (strato 2) o qualsiasi paziente con glioma del percorso ottico (strato 2 o 3), per i quali il tessuto tumorale è facoltativo.
• I pazienti devono aver ricevuto almeno un precedente regime di chemioterapia o radioterapia prima della progressione.
• Al momento dell'arruolamento, devono essere trascorse almeno 6 settimane dall'ultima dose di qualsiasi nitrosourea e deve essere trascorsa la più lunga delle 2 settimane o 3 emivite dall'ultima dose di qualsiasi altro farmaco diretto contro il tumore. o terapia biologica.
• Devono essere trascorsi almeno 3 mesi dall'ultima dose di irradiazione al/i tumore/i bersaglio al momento dell'arruolamento.
• I pazienti devono avere > 1 anno e < 18 anni.
• Il punteggio delle prestazioni utilizzando la Karnofsky Performance Scale (pazienti > 12 anni) o Lansky Play - Performance Scale (pazienti ≤ 12 anni) deve essere ≥ 60 valutato entro due settimane prima dell'arruolamento.

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito entro due settimane prima dell'arruolamento:

  • Conta assoluta dei neutrofili > 1.000/mcL
  • Piastrine > 75.000/mcL e > 7 giorni dall'ultima trasfusione piastrinica. Emoglobina > 9 gm/dL e > 7 giorni dall'ultima trasfusione di globuli rossi
  • Non refrattario alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine
  • Epatico: bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma; SGPT (ALT) e SGOT (AST) < 3 volte il limite superiore istituzionale del normale
  • Renale: creatinina sierica inferiore a 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale per età o VFG > 70 ml/min/1,73 m2
  • Intervallo QTc < 450 ms
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50% come determinato da un ecocardiogramma
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore dalla prima dose di MEK162. La paziente non deve essere incinta o in allattamento. I pazienti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposti a utilizzare una forma di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico, che include l'astinenza, durante il trattamento in questo studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento.
• Il paziente deve essere in grado di assumere farmaci per via orale/enterale.
• Il paziente, il genitore o il tutore legale devono essere in grado di comprendere e disposti a fornire il consenso informato.
• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti della terapia precedente.

Criteri di esclusione

Non saranno ammessi i pazienti con una delle seguenti caratteristiche:

• Pazienti per i quali esistono altre opzioni terapeutiche curative o stabilite standard di cura con morbilità accettabile.
• Pazienti con malattie mediche significative che, a parere dello sperimentatore, non possono essere adeguatamente controllate con una terapia appropriata o comprometterebbero la capacità del paziente di tollerare questa terapia.
• Storia della sindrome di Gilbert
• Pazienti che ricevono qualsiasi altra terapia farmacologica antitumorale o sperimentale.
• Uso di fattori di crescita ematopoietici entro 2 settimane prima dell'inizio della terapia.
• Eventuali altri agenti sperimentali entro 2 settimane o ≤ 3 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima dell'inizio della terapia in studio.
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico ≤ 3 settimane o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di questa procedura prima di ricevere il farmaco in studio.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, funzione gastrointestinale compromessa o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o fattori predisponenti alla RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità).
• Storia di malattia degenerativa della retina
• Terapia precedente con un inibitore di MEK
• Compromissione della funzione gastrointestinale (ad esempio, malattia ulcerosa attiva, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento)
• Pazienti affetti da un disturbo neuromuscolare associato a CK elevato (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).
• Pazienti con ipertensione non controllata

Inclusione di donne, minoranze e altre popolazioni sottorappresentate Questo protocollo è aperto a uomini e donne di tutte le razze. Vedere Criteri di inclusione di cui sopra per quanto riguarda i requisiti specifici di ammissibilità rispettivamente per pazienti di sesso femminile e maschile in età fertile o procreativa.