Phase-I/II-Studie mit MEK162 für Kinder mit Ras/Raf-Signalweg-aktivierten Tumoren

Patienten mit rezidivierender oder fortschreitender Erkrankung, wie in den folgenden drei Schichten unten definiert, sind förderfähig. Zur Bestimmung der Eignung muss eine Tumorbildgebung von mindestens zwei Zeitpunkten verfügbar sein, um eine radiologische Progression oder ein Rezidiv zu dokumentieren. Patienten mit nicht fortschreitenden refraktären Tumoren kommen nicht in Frage.

• Stratum 1: Patienten mit LGG mit einer verkürzten BRAF-Fusion, die in der Bildgebung in mindestens zwei Dimensionen messbar ist.
• Stratum 2: Patienten mit NF1 und LGG, die bei der Bildgebung in mindestens zwei Dimensionen messbar sind.
• Stratum 3: Pädiatrische Patienten mit einem rezidivierenden oder fortschreitenden Tumor, von dem angenommen wird, dass er den Ras/Raf/ERK-Signalweg betrifft, der aber nicht in den Strata 1 oder 2 enthalten ist und der in mindestens zwei Dimensionen in der Bildgebung messbar ist. Dies umfasst jedes LGG, das nicht in Strata 1 oder 2 enthalten ist (d. h. jedes LGG ohne verkürzte BRAF-Fusion bei einem Patienten ohne NF1), jeden anderen Tumor als LGG bei einem Patienten mit NF1 und jeden anderen Tumor mit einem dokumentierten aktivierenden BRAF, NRAS , oder KRAS-Mutation.
• Stratum 4 (chirurgischer Arm, Zielvalidierung): Patienten, die die Kriterien für Stratum 1, 2 oder 3 erfüllen, bei denen eine Tumorbiopsie und/oder -resektion klinisch indiziert ist.
• Tumorgewebe für korrelative Studien muss für alle Patienten verfügbar sein, mit Ausnahme von Patienten mit NF1 und LGG (Schicht 2) oder Patienten mit Gliom des Sehwegs (Schicht 2 oder 3), für die Tumorgewebe optional ist.
• Die Patienten müssen vor der Progression mindestens eine vorherige Chemotherapie oder Bestrahlung erhalten haben.
• Zum Zeitpunkt der Registrierung müssen mindestens 6 Wochen seit der letzten Dosis eines beliebigen Nitrosoharnstoffs vergangen sein, und 2 Wochen oder 3 Halbwertszeiten müssen seit der letzten Dosis eines anderen tumorgerichteten Medikaments verstrichen sein, je nachdem, was länger ist. oder biologische Therapie.
• Seit der letzten Bestrahlung des/der Zieltumors zum Zeitpunkt der Aufnahme müssen mindestens 3 Monate vergangen sein.
• Die Patienten müssen > 1 Jahr und < 18 Jahre alt sein.
• Die Leistungspunktzahl anhand der Karnofsky-Leistungsskala (Patienten > 12 Jahre) oder der Lansky Play – Leistungsskala (Patienten ≤ 12 Jahre) muss ≥ 60 sein und innerhalb von zwei Wochen vor der Aufnahme bewertet werden.

• Die Teilnehmer müssen innerhalb von zwei Wochen vor der Einschreibung eine normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert haben:

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1.000/μl
  • Thrombozyten > 75.000/μl und > 7 Tage seit der letzten Thrombozytentransfusion. Hämoglobin > 9 g/dl und > 7 Tage seit der letzten Erythrozytentransfusion
  • Nicht refraktär gegenüber Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen
  • Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes; SGPT (ALT) und SGOT (AST) < 3 Mal die institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Nieren: Serum-Kreatinin, das weniger als das 1,5-fache der Obergrenze des institutionellen Normalwerts für das Alter beträgt oder GFR > 70 ml/min/1,73 m2
  • QTc-Intervall < 450 ms
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %, bestimmt durch ein Echokardiogramm
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Dosis von MEK162 einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben. Die Patientin darf nicht schwanger sein oder stillen. Patientinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, während der Behandlung im Rahmen dieser Studie und für 30 Tage nach Beendigung der Behandlung eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung, einschließlich Abstinenz, anzuwenden.
• Der Patient muss in der Lage sein, orale/enterale Medikamente einzunehmen.
• Patient, Elternteil oder Erziehungsberechtigter müssen in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, eine Einverständniserklärung abzugeben.
• Die Patienten müssen sich von den Wirkungen der vorherigen Therapie erholt haben.

Ausschlusskriterien

Patienten mit einem der folgenden Merkmale sind nicht förderfähig:

• Patienten, für die andere kurative oder etablierte therapeutische Standardoptionen mit akzeptabler Morbidität existieren.
• Patienten mit signifikanten medizinischen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer geeigneten Therapie nicht angemessen kontrolliert werden können oder die Fähigkeit des Patienten, diese Therapie zu tolerieren, beeinträchtigen würden.
• Geschichte des Gilbert-Syndroms
• Patienten, die eine andere Krebstherapie oder experimentelle medikamentöse Therapie erhalten.
• Anwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren innerhalb von 2 Wochen vor Therapiebeginn.
• Alle anderen Prüfsubstanzen innerhalb von 2 Wochen oder ≤ 3 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Beginn der Studientherapie.
• Patienten, die sich ≤ 3 Wochen einer Operation unterzogen haben oder die sich vor Erhalt des Studienmedikaments nicht von den Nebenwirkungen dieses Verfahrens erholt haben.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, beeinträchtigte Magen-Darm-Funktion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Vorgeschichte oder aktueller Hinweis auf retinalen Venenverschluss (RVO) oder prädisponierende Faktoren für RVO (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Anamnese).
• Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung
• Vorherige Therapie mit einem MEK-Hemmer
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (z. B. aktive ulzerative Erkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom)
• Patienten mit einer neuromuskulären Erkrankung, die mit einer erhöhten CK einhergeht (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie).
• Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck

Einbeziehung von Frauen, Minderheiten und anderen unterrepräsentierten Bevölkerungsgruppen Dieses Protokoll steht Männern und Frauen aller Rassen offen. Siehe Einschlusskriterien oben bezüglich spezifischer Zulassungsvoraussetzungen für weibliche und männliche Patienten im gebärfähigen bzw. Kinderwunsch.