ヒトの寛容とGvHDの免疫バイオマーカーを目指して (BioGvHD)

移植片対宿主病 (GVHD) は、同種造血幹細胞移植 (HSCT) で最も頻繁に発生する重篤な合併症です。 GVHD の病態生理学に関する知識の多くは実験モデルから得られていますが、ヒトにおけるこの病気の研究から得られたものははるかに少ないです。 基礎生物学の最近の発展により、GVHD の重症度や予後を予測できるバイオマーカー セットの開発への新たな道が開かれ、適切に設計された多施設臨床試験を通じて検査および検証できるようになりました。

このプロジェクトの主な目的は、一方ではヒト GVHD の発病メカニズム、他方では機能的免疫寛容についての理解をさらに進めることです。 さらに、この研究は、発見コホートにおけるヒトGVHDおよび免疫寛容における臨床的に関連するバイオマーカーセットを設定することを目的としています。

このプロジェクトの目的は次のとおりです。

1. HSCT 後早期/発症時の急性 GVHD の表現型、機能的および分子的相関関係を定義する 2. HSCT 後の胸腺再構成と T 細胞レパートリーを期間 2 で研究する 3. 長期にわたる免疫寛容の機能的および分子的相関関係を特定する4. 臨床試験へのバイオマーカー検証の準備 我々は、セントルイス病院で HLA が同一の兄弟ドナーから移植された 680 人の患者コホートの前向き分析を提案します。 分析は、臨床的に関連する 3 つの重要な期間中に実行されます。

1. 期間 1: GVHD の発症時、または GVHD を発症していない患者の HSCT 後 30 日後の生着時の分析。 追加の血液サンプルも HSCT の 90 日後に分析されます。
2. 期間 2: T 細胞受容体切除円 (TREC) の測定を使用した胸腺機能分析は、すべての患者に対して移植後 6 か月および 12 か月後に実行されます。 選別された T 細胞集団の T 細胞受容体分析は NGS によって実行されます。
3. 期間 3: 「寛容」患者（HSCT 後 2 年以上経過し免疫抑制治療を必要としない患者）、または 2 年後も依然として免疫抑制治療が必要な患者。 各ドナーに対応する免疫パラメーターも分析します。

この研究の長期的計画により、GVHDの病態生理学とヒトにおける免疫寛容のメカニズムの統合的な見解を提供することが可能になります。

将来的に同定された表現型、分子、または機能バイオマーカーは、その後の研究で、フランス全土の CryoStem コホート内で将来的に収集された生物学的材料からテストされます。 したがって、このプロジェクトの最後のタスクとして、結果に影響を与える交絡的な臨床変数を考慮した統計分析を実行します。 GVHD 関連の死亡または寛容）。 臨床試験の準備には、古典的なバイオインフォマティクス分析から、発見セットコホートにおける逐次生物学的測定を含む臨床的に関連する統計分析に移行する必要があります。 このタスクで考慮される主なポイントは次のとおりです。

1. 移植関連死亡率 (TRM) は 20% の範囲と推定できます。同種異系HSCT後2年
2. TRM は、ほとんど (完全であっても) GVHD とそれに関連する免疫不全が原因です
3. GVHD の累積発生率は 40% の範囲で推定できます。
4. パート 3 についてのみ、80 人の患者が前向きに研究され、30 人の患者が分析 (横断研究) されます。
5. GVHD 関連の死亡率と耐性は相互に排他的な状況であるため、検証コホートの最適な計算が期待できます。
6. この計算は介入臨床試験の提案の基礎となります。