Mot immuna biomarkörer för tolerans och GvHD hos människor (BioGvHD)

Graft-versus-Host Disease (GVHD), är den vanligaste och allvarligaste komplikationen av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT). Mycket av vår kunskap om patofysiologin för GVHD har erhållits från experimentella modeller men mycket mindre från studien av sjukdomen hos människor. Den senaste utvecklingen inom grundläggande biologi öppnar nya vägar för utvecklingen av biomarköruppsättningar som kan förutsäga GVHD svårighetsgrad och prognos som kan testas och valideras genom väldesignade multicenter kliniska prövningar.

Huvudmålet med detta projekt är att främja vår förståelse av de patogena mekanismerna för human GVHD å ena sidan, och av funktionell immuntolerans å andra sidan. Vidare syftar denna studie till att sätta upp en kliniskt relevant biomarkör i human GVHD och immuntolerans i en upptäcktskohort.

Målen med detta projekt är:

1. Att definiera fenotypiska, funktionella och molekylära korrelat av akut GVHD tidigt efter HSCT/vid dess debut 2. Att studera tymisk rekonstitution och T-cellsrepertoaren efter HSCT under period 2 3. Att identifiera funktionella och molekylära korrelat av immuntolerans under lång tid -term överlevande av HSCT 4. Förberedelse för biomarkörvalidering till en klinisk prövning Vi föreslår en prospektiv analys av en kohort av 680 patienter transplanterade från en HLA-identisk syskondonator vid Saint Louis sjukhus. Analyser kommer att utföras under 3 kritiska, kliniskt relevanta, perioder.

1. Period 1: Analys vid början av GVHD, eller vid tidpunkten för engraftment 30 dagar efter HSCT hos patienter som inte utvecklar GVHD. Ytterligare ett blodprov kommer också att analyseras 90 dagar efter HSCT.
2. Period 2: Tymusfunktionsanalys med hjälp av mätningar av T-cellsreceptorexcisionscirklar (TREC) kommer att utföras 6 och 12 månader efter transplantation för alla patienter. T-cellsreceptoranalys på sorterade T-cellspopulationer kommer att utföras av NGS.
3. Period 3: Hos "toleranta" patienter (patienter mer än 2 år efter HSCT som inte kräver immunsuppressiv behandling), eller hos patienter som fortfarande behöver immunsuppressiv behandling efter 2 år. Vi kommer också att analysera motsvarande immunparametrar för varje donator.

Den longitudinella designen av denna studie kommer att tillåta oss att ge en integrerad bild av GVHD patofysiologi och mekanismer för immuntolerans hos människor.

Prospektivt identifierade fenotypiska, molekylära eller funktionella biomarkörer kommer sedan att testas, i en efterföljande studie, från biologiskt material som prospektivt samlats in inom den franska CryoStem-kohorten. Som den sista uppgiften för detta projekt kommer vi alltså att utföra statistiska analyser med hänsyn till förvirrande kliniska variabler som påverkar resultatet (dvs. GVHD-relaterad död eller tolerans). Att förbereda sig för en klinisk prövning kommer att behöva gå från klassiska bioinformatiska analyser till kliniskt relevanta statistiska analyser som inkluderar sekventiell biologisk mätning i kohorten för upptäcktsuppsättningen. Huvudpunkter som kommer att beaktas för denna uppgift är följande;

1. Transplantationsrelaterad dödlighet (TRM) kan uppskattas till 20 %; 2 år post-allogen HSCT
2. TRM beror till största delen (även om det är helt) på GVHD och dess associerade immunbrist
3. GVHD kumulativ incidens kan uppskattas till intervallet 40 %
4. 80 patienter kommer att studeras prospektivt och 30 patienter kommer att analyseras (tvärsnittsstudie) endast för del 3.
5. Eftersom GVHD-relaterad dödlighet och tolerans är ömsesidigt uteslutande situationer kan den optimala beräkningen för valideringskohorten förväntas
6. Denna beräkning kommer att ligga till grund för förslaget om en interventionell klinisk prövning.