Směrem k imunitním biomarkerům pro toleranci a GvHD u ​​lidí (BioGvHD)

Nemoc štěpu proti hostiteli (GVHD) je nejčastější a nejzávažnější komplikací alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Mnoho našich znalostí o patofyziologii GVHD bylo získáno z experimentálních modelů, ale mnohem méně ze studia onemocnění u lidí. Nedávný vývoj v základní biologii otevírá nové cesty pro vývoj souborů biomarkerů, které by mohly předpovídat závažnost a prognózu GVHD, které by mohly být testovány a validovány prostřednictvím dobře navržených multicentrických klinických studií.

Hlavním cílem tohoto projektu je prohloubit naše porozumění patogenním mechanismům lidské GVHD na jedné straně a funkční imunitní toleranci na straně druhé. Kromě toho se tato studie zaměřuje na nastavení klinicky relevantního souboru biomarkerů v lidské GVHD a imunitní toleranci v kohortě objevů.

Cíle tohoto projektu jsou:

1. Definovat fenotypové, funkční a molekulární koreláty akutní GVHD časně po HSCT/na jejím začátku 2. Studovat thymickou rekonstituci a repertoár T-buněk po HSCT během období 2 3. Identifikovat funkční a molekulární koreláty imunitní tolerance v dlouhodobém - přeživší HSCT 4. Příprava na validaci biomarkerů do klinické studie Navrhujeme prospektivní analýzu kohorty 680 pacientů transplantovaných od HLA-identického sourozeneckého dárce v nemocnici Saint Louis. Analýzy budou prováděny během 3 kritických, klinicky relevantních období.

1. Období 1: Analýza na počátku GVHD nebo v době přihojení 30 dní po HSCT u pacientů, u kterých se GVHD nevyvinula. Další vzorek krve bude také analyzován 90 dní po HSCT.
2. Období 2: Analýza funkce thymu pomocí měření excisních kruhů receptoru T-buněk (TREC) bude provedena 6 a 12 měsíců po transplantaci u všech pacientů. Analýza T-buněčných receptorů na tříděných populacích T-buněk bude provedena NGS.
3. Období 3: U „tolerantních“ pacientů (pacienti více než 2 roky po HSCT nevyžadující imunosupresivní léčbu), nebo u pacientů stále vyžadujících imunosupresivní léčbu po 2 letech. Budeme také analyzovat odpovídající imunitní parametry pro každého dárce.

Longitudinální design této studie nám umožní poskytnout integrovaný pohled na patofyziologii GVHD a mechanismy imunitní tolerance u člověka.

Prospektivně identifikované fenotypové, molekulární nebo funkční biomarkery pak budou v následné studii testovány z biologických materiálů prospektivně shromážděných v rámci francouzské široké kohorty CryoStem. Jako konečný úkol tohoto projektu tedy provedeme statistické analýzy zohledňující matoucí klinické proměnné ovlivňující výsledek (tj. smrt nebo tolerance související s GVHD). Příprava na klinickou studii bude vyžadovat přechod od klasických bioinformatických analýz ke klinicky relevantním statistickým analýzám, které zahrnují sekvenční biologická měření v kohortě souboru objevů. Hlavní body, které budou vzaty v úvahu pro tento úkol, jsou následující;

1. Mortalitu související s transplantací (TRM) lze odhadnout v rozmezí 20 %; 2 roky po alogenní HSCT
2. TRM je většinou (i když zcela) způsobena GVHD a související imunitní nedostatečností
3. Kumulativní výskyt GVHD lze odhadnout v rozmezí 40 %
4. 80 pacientů bude prospektivně studováno a 30 pacientů bude analyzováno (průřezová studie) pouze pro část 3.
5. Vzhledem k tomu, že mortalita a tolerance související s GVHD se vzájemně vylučují, lze očekávat optimální výpočet pro validační kohortu
6. Tento výpočet bude podkladem pro návrh intervenční klinické studie.