レガデノソン投与前後の脳間質テモゾロミド濃度

血液脳関門：

血液脳関門 (BBB) は、脳内皮細胞、周皮細胞、および星状細胞の足突起の 3 つの異なる細胞型で構成される複雑なバリケードです。 小さく親油性の分子は BBB を容易に通過できますが、大きな (> 180 ダルトン) および/または親水性の粒子は能動輸送または受容体媒介を必要とします。 具体的には、BBB の完全性と透過性の程度は、アストロ サイトのシグナルに応答して毛細血管内皮細胞によって調節されます。 細胞間結合の強さ (ex. タイトジャンクション、アドヘリン）は、内皮細胞の間でも透過性に大きな役割を果たしています。 したがって、これらすべての傍細胞特性の調節は、BBBの完全性を低下させ、腫瘍床への薬物浸透を改善することに大きな役割を果たしている可能性があります。

レガデノソンの理論的根拠:

アデノシンは、BBB を一時的に破壊するもっともらしい手段である可能性があります。 アデノシンの機能は、構造的に関連する 4 つの G タンパク質結合受容体、A1、A2A、A2B、および A3 によって調節されています。 具体的には、A1 と A2A は脳内で高い発現レベルを持っています。 2011 年、Carman らは、選択的 A2A 受容体アゴニスト、Regadenoson を使用して、マウスとラットの脳の両方で BBB 透過性を 70kD デキストランまで増加させることを実証しました。 デキストランの巨大分子は、マウスとラットの両方に 1 回の注射で最大 180 分間脳内に見られました。 ジョンズ・ホプキンス大学で実施された研究では、テモゾロミド濃度を測定することにより、げっ歯類のレガデノソンから BBB が一時的に破壊されることも実証されています。 研究者らは、レガデノソン投与後のラットの脳/血漿濃度が、正常なラットの脳に単独で投与されたテモゾロミドと比較して、テモゾロミドの 1.6 倍の増加をもたらすことを発見しました。 今後の動物実験では、レガデノソンの有無にかかわらず、脳内および脳腫瘍内のさまざまな化学療法剤を評価します。

現在、レガデノソンは、心筋冠動脈疾患が疑われる患者の心筋灌流イメージング用の冠血管拡張剤として、米国食品医薬品局によって承認されています。 99mTc-sestamibi 放射性トレーサーで実行される単一光子放出コンピューター断層撮影 (SPECT) イメージングは​​、Regadenoson で安静時とストレス状態の両方で冠動脈血流を測定するために使用されます。 有害事象のプロファイルはアデノシンに似ていますが、レガデノソンの最も一般的な副作用は、顔面紅潮、胸痛、呼吸困難、頭痛です。

脳内微小透析：

血漿薬物濃度測定は、BBB を通過する薬物の送達を評価するための信頼できない方法です。 対照的に、脳内マイクロダイアリシス モニタリングは、脳の細胞外液 (ECF) サンプリング内でおおよその測定を可能にします。 脳内マイクロダイアリシスの配置は新しい技術ではなく、外傷性脳損傷患者の ECF のサンプリングによって脳代謝を測定するために、集中治療室の設定で日常的に利用されています。 マイクロダイアリシス カテーテルは現在 FDA の承認を受けており、頭蓋内圧モニターと共に日常的に配置されています。 この方法により、腫瘍または正常組織内の ECF を連続的に測定できます。 透析プローブは、直径が 1 mm 未満の半透膜を備えており、その中にマイクロカテーテルの 2 つのセクションが融合されています。 以前の研究では、重傷を負った患者の代わりにカテーテルを最大 2 週間留置する可能性が実証されています。 外科的切除の際に配置される場合、マイクロカテーテルは定位固定的に移植され、プローブを目的の脳および/または腫瘍領域内に配置します。 外部では、カテーテルをシリンジ ポンプに接続し、低流量 (μl/min) の連続灌流液 (乳酸リンゲル液または人工 CSF) を供給し、透析液をアウトレット チューブからマイクロバイアルに収集します。 この無菌の使い捨てカテーテルは侵襲性が最小限であり、毛細血管の受動的拡散と同様の最適な拡散特性を実現するために開発されました。 脳の毛細血管の機能と同様に、水、無機イオン、小さな有機分子はプローブの膜を自由に拡散しますが、タンパク質やタンパク質結合化合物は不浸透性です。 さらに、親油性化合物はほとんど回収されません。

テモゾロミド濃度を定量するための脳内マイクロダイアリシスの使用 テモゾロミドは、高悪性度神経膠腫の成人および小児患者の初期治療および再発治療に使用される FDA 承認の経口アルキル化剤です。 テモゾロミド (TMZ) と放射線療法は、高悪性度神経膠腫の全生存率の改善に役立ちましたが、以前の研究では、末梢投与後に BBB を通過するのは薬剤の約 20% のみであることが証明されています。 TMZ の脳内濃度のピークは、摂取後約 1 ～ 2 時間であることが示されています。 摂取されると、TMZ はそのプロドラッグ形態から反応性の高いアルキル化剤であるメチル-トリアゼニル イミダゾール カルボキサミド (MTIC) に分解されます。 以前の研究では、脳マイクロダイアリシス カテーテルを利用して、一次または転移性脳切除/生検後の TMZ 脳間質レベルを測定しました。 血清と透析液の両方を30分間隔で収集し、分析して腫瘍床と周囲の組織へのTMZ薬物送達を定量化しましたが、薬物の安定性の問題により、MTIC濃度はマイクロダイアリシス設定での測定には適していませんでした。 したがって、研究者らは、一過性のBBB破壊が脳間質および腫瘍床に対する薬物効果の改善をもたらすという仮説を立てて、レガデノソン投与の前後にTMZ濃度を測定することを提案しています。 肉眼的全切除が達成できない場合は、切除後に 2 つのマイクロダイアリシス カテーテルを留置します。 1 本のマイクロダイアリシス カテーテルを MRI 増強腫瘍領域に配置し、1 本のカテーテルを非増強領域に配置し、腫瘍と正常脳の両方における BBB 透過性の程度を後で評価できるようにします。 これらの研究は、このような攻撃的な腫瘍における腫瘍の細胞毒性と無増悪生存率をさらに高めるために、テモゾロミドの送達を増やすことの役割を評価するのに有益です。

神経炎症のマーカーを定量化するための脳内マイクロダイアリシスの使用 以前の研究では、内科疾患による炎症性サイトカインが増加した患者は、うつ病の発生率が高いことが示されています。 炎症性サイトカインのレベルが慢性的および急性的に上昇すると、認知機能の低下、不注意、またはうつ病などの神経精神障害が発生する可能性があります。 具体的には、Dowlatiらは、メタ分析研究から、特発性大うつ病性障害患者のごく一部が血清サイトカインレベルの上昇を示したと結論付けました. したがって、研究者らは、収集された透析液中の神経炎症および酸化ストレスのマーカーを定量化することを提案し、これらのレベルの変動が感情および/または認知機能障害と相関する可能性があるという仮説を立てています。

マイクロダイアリシスのリスク:

これらの研究は、レガデノソンとテモゾロミドの併用投与による術後設定でTMZ濃度を測定するための脳マイクロダイアリシスの使用に関する新しい調査となるでしょう。 手術後の切除または生検後のリスクを最小限に抑えるために、患者はテモゾロミド 150mg/m2 を 2 回のみ投与されます。これは、放射線療法後の悪性神経膠腫の維持療法中に投与される標準的な 5 日間コースの半分未満です。 さらに、治療はICU環境で2日間のみ行われ、短期間の最適ではない治療用量で最小限の腫瘍毒性が予想される.[ 透析プローブの挿入と除去に関連する手順は、手術時の損傷を最小限に抑えて実行できます。 [18,19] マイクロダイアリシス プローブの挿入はおそらく BBB を混乱させる可能性がありますが、配置後の BBB の急速な正規化によって示されるように、これが問題になることは証明されておらず、平衡化とアーティファクトの最小化を可能にします。 安全に実施できますが、マイクロダイアリシスは侵襲的な外科手術であり、挿入部位での出血や患者の不快感のリスクがわずかです。 TMZの脳間質濃度を評価した以前の研究では、7人の患者からの透析液サンプルが評価されました。 すべての患者は、カテーテルの留置と透析液サンプルの採取によく耐えましたが、1 人の患者は、病因が不明のままであるグレード 3 および 4 の神経学的有害事象をいくつか発症しました。 完全に解決することなく、すべての神経障害が改善しました。