Concentração Interstício Cerebral de Temozolomida Pré e Pós Administração de Regadenoson

Barreira hematoencefalica:

A barreira hematoencefálica (BHE) é uma intrincada barreira composta por três tipos distintos de células: células endoteliais cerebrais, pericitos e astrócitos. Enquanto as moléculas que são pequenas e lipofílicas podem facilmente atravessar a BBB, as partículas grandes (> 180 Daltons) e/ou hidrofílicas requerem transporte ativo ou mediação do receptor. Especificamente, a integridade da BBB e o grau de permeabilidade são regulados pelas células endoteliais capilares em resposta a sinais astrocíticos. A força das junções intercelulares (ex. junções apertadas, aderinas) entre as células endoteliais também desempenha um papel importante na permeabilidade. Portanto, a modulação de todas essas propriedades paracelulares pode desempenhar um papel importante na diminuição da integridade da BBB e, assim, melhorar a penetração do fármaco no leito do tumor.

Justificativa para Regadenoson:

A adenosina pode ser um meio plausível para interromper transitoriamente o BBB. A função da adenosina é regulada por seus quatro receptores acoplados à proteína G estruturalmente relacionados: A1, A2A, A2B e A3. Especificamente, A1 e A2A têm altos níveis de expressão no cérebro. Em 2011, Carman et al demonstraram, com o agonista seletivo do receptor A2A, Regadenoson, aumento da permeabilidade BBB para 70kD Dextran em camundongos e cérebros de ratos. A grande molécula de Dextran foi observada no cérebro por até 180 minutos após uma única injeção em camundongos e ratos. Estudos realizados na Johns Hopkins também demonstraram uma interrupção transitória do BBB da Regadenoson em roedores, medindo as concentrações de temozolomida. Os investigadores descobriram que as concentrações no cérebro/plasma em ratos após a administração de Regadenoson resultaram num aumento de 1,6 vezes de temozolomida em comparação com a temozolomida administrada isoladamente em cérebros de ratos normais. Futuros estudos em animais avaliarão vários agentes quimioterápicos no cérebro e tumor cerebral com e sem Regadenoson.

Atualmente, Regadenoson é aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA como um vasodilatador coronário, para imagem de perfusão miocárdica em pacientes com suspeita de doença arterial coronariana miocárdica. A tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) realizada com o radiotraçador 99mTc-sestamibi é usada para medir o fluxo sanguíneo coronário em condições de repouso e estresse com Regadenoson. Embora o perfil de eventos adversos seja semelhante ao da adenosina, os efeitos colaterais mais comuns da Regadenoson são rubor, dor no peito, dispnéia e dores de cabeça.

Microdiálise intracerebral:

As medições da concentração de drogas no plasma são um método não confiável para avaliar a entrega de drogas através da BBB. Em contraste, o monitoramento de microdiálise intracerebral permite medições aproximadas dentro da amostragem de fluido extracelular (ECF) do cérebro. A colocação de microdiálise no cérebro não é uma técnica nova e tem sido utilizada rotineiramente na unidade de terapia intensiva para medir o metabolismo cerebral por amostragem de ECF de pacientes com lesão cerebral traumática. Cateteres de microdiálise agora são aprovados pela FDA e estão sendo colocados rotineiramente com monitores de pressão intracraniana. Este método permite a medição contínua de ECF dentro de um tumor ou tecido normal. A sonda de diálise possui uma membrana semipermeável com menos de 1 mm de diâmetro na qual duas seções de microcateter são fundidas. Estudos anteriores demonstraram a viabilidade de manter os cateteres no lugar de pacientes gravemente feridos por até 2 semanas. Quando colocados no momento da ressecção cirúrgica, os microcateteres são implantados estereotaticamente, colocando a sonda dentro do cérebro e/ou região tumoral desejada. Externamente, o cateter é conectado a uma bomba de seringa, que fornece um baixo fluxo (µl/min) de fluido de perfusão contínua (Ringers com lactato ou LCR artificial) e o dialisato é coletado em um microtubo do tubo de saída. Este cateter estéril de uso único é minimamente invasivo e desenvolvido para alcançar características de difusão ideais semelhantes à difusão passiva de um vaso sanguíneo capilar. Assim como na função do vaso capilar cerebral, água, íons inorgânicos e pequenas moléculas orgânicas se difundem livremente através da membrana da sonda, enquanto proteínas e compostos ligados a proteínas são impermeáveis. Além disso, os compostos lipofílicos são pouco recuperados.

Uso de microdiálise intracerebral para quantificar as concentrações de temozolomida A temozolomida é um agente alquilante oral aprovado pela FDA usado na terapia inicial e recaída de pacientes adultos e pediátricos com glioma de alto grau. Enquanto a temozolomida (TMZ) com radioterapia ajudou a melhorar as taxas de sobrevida geral de gliomas de alto grau, estudos anteriores provaram que aproximadamente apenas 20% da droga atravessa a BHE após a administração periférica. Foi demonstrado que a concentração máxima de TMZ no cérebro é de aproximadamente 1-2 horas após a ingestão. Uma vez ingerido, o TMZ sofre degradação de sua forma de pró-fármaco para o agente alquilante altamente reativo, metil-triazenil imidazol carboxamida (MTIC). Estudos anteriores utilizaram cateteres de microdiálise cerebral para medir os níveis de interstício cerebral TMZ após ressecção/biópsia cerebral primária ou metastática. Tanto o soro quanto os dialisados ​​foram coletados em intervalos de 30 minutos e analisados ​​para quantificar a entrega da droga TMZ ao leito tumoral e ao tecido circundante, mas devido a problemas de estabilidade da droga, as concentrações de MTIC não eram viáveis ​​para medição no ambiente de microdiálise. Assim, os investigadores propõem medir as concentrações de TMZ antes e depois da administração de Regadenoson com a hipótese de que a interrupção transitória da BBB resultará em melhor eficácia da droga no interstício cerebral e no leito do tumor. Se a ressecção total bruta não puder ser alcançada, dois cateteres de microdiálise serão colocados após a ressecção. Um cateter de microdiálise será colocado na área do tumor com realce de ressonância magnética e um cateter será colocado em uma área sem realce, permitindo uma avaliação posterior do grau de permeabilidade da BBB tanto no tumor quanto no cérebro normal. Esses estudos serão benéficos para avaliar o papel do aumento da entrega de temozolomida em um esforço para aumentar ainda mais a citotoxicidade do tumor e a sobrevida livre de progressão em um tumor tão agressivo.

Uso de microdiálise intracerebral para quantificar marcadores de neuroinflamação Estudos anteriores demonstraram que pacientes com citocinas inflamatórias aumentadas de doenças médicas exibem taxas aumentadas de depressão. Níveis elevados crônicos e agudos de citocinas inflamatórias podem resultar no desenvolvimento de disfunção neuropsiquiátrica, incluindo lentidão cognitiva, desatenção ou depressão. Especificamente, Dowlati et al concluíram a partir de um estudo meta-analítico que uma pequena proporção de pacientes com transtorno depressivo maior idiopático exibiu níveis aumentados de citocinas séricas. Assim, os investigadores propõem quantificar marcadores de neuroinflamação e estresse oxidativo no dialisato coletado, com a hipótese de que a variação desses níveis pode se correlacionar com disfunção afetiva e/ou cognitiva.

Riscos da Microdiálise:

Esses estudos serão uma nova investigação no uso de microdiálise cerebral para medir a concentração de TMZ no pós-operatório com administração combinada de Regadenoson e temozolomida. Para minimizar os riscos pós-cirúrgicos de ressecção ou biópsia, os pacientes receberão apenas 150 mg/m2 de temozolomida duas vezes, o que é menos da metade do curso padrão de 5 dias administrado durante a terapia de manutenção para glioma maligno após radioterapia. Além disso, a terapia será administrada por apenas dois dias na UTI, com toxicidade tumoral mínima antecipada com uma dose de tratamento abaixo do ideal em um curto período.[ Os procedimentos envolvidos com a inserção e remoção da sonda de diálise podem ser realizados com lesão mínima no momento da cirurgia.[18,19] Embora a inserção da sonda de microdiálise possa possivelmente interromper a BHE, isso não provou ser problemático, conforme demonstrado pela rápida normalização da BHE após a colocação, permitindo o equilíbrio e a minimização do artefato.[20-22] Embora possa ser realizada com segurança, a microdiálise é um procedimento cirúrgico invasivo com pequeno risco de sangramento no local de inserção e desconforto para o paciente. O estudo anterior que avaliou as concentrações de TMZ no interstício cerebral avaliou amostras de dialisato de sete pacientes. Todos os pacientes toleraram bem a colocação dos cateteres e a coleta das amostras de dialisato, mas 1 paciente desenvolveu vários eventos adversos neurológicos de grau 3 e 4 cujas etiologias permanecem obscuras. Todos os déficits neurológicos melhoraram sem resolução completa.