Concentración de temozolomida en el intersticio cerebral antes y después de la administración de Regadenoson

Barrera hematoencefálica:

La barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés) es una barricada intrincada compuesta por tres tipos de células distintas: células endoteliales del cerebro, pericitos y procesos del pie de astrocitos. Mientras que las moléculas que son pequeñas y lipofílicas pueden atravesar fácilmente la BBB, las partículas grandes (> 180 Dalton) y/o hidrofílicas requieren transporte activo o mediación de receptores. Específicamente, la integridad y el grado de permeabilidad de la BBB están regulados por las células endoteliales capilares en respuesta a las señales astrocíticas. La fuerza de las uniones intercelulares (ej. uniones estrechas, adherinas) entre las células endoteliales también juega un papel importante en la permeabilidad. Por lo tanto, la modulación de todas estas propiedades paracelulares puede contribuir en gran medida a disminuir la integridad de la BBB y, por lo tanto, mejorar la penetración del fármaco en el lecho tumoral.

Justificación del regadenosón:

La adenosina puede ser un medio plausible para interrumpir transitoriamente la BHE. La función de la adenosina está regulada por sus cuatro receptores acoplados a proteína G estructuralmente relacionados: A1, A2A, A2B y A3. Específicamente, A1 y A2A tienen altos niveles de expresión dentro del cerebro. En 2011, Carman et al demostraron, con el agonista selectivo del receptor A2A, Regadenoson, aumentaron la permeabilidad de BBB a dextrano de 70 kD en cerebros de ratones y ratas. La molécula grande de dextrano se observó en el cerebro hasta 180 minutos después de una sola inyección tanto en ratones como en ratas. Los estudios realizados en Johns Hopkins también han demostrado una interrupción transitoria de la BBB de Regadenoson en roedores al medir las concentraciones de temozolomida. Los investigadores encontraron que las concentraciones de cerebro/plasma en ratas después de Regadenoson dieron como resultado un aumento de 1,6 veces de temozolomida en comparación con la temozolomida administrada sola en cerebros de ratas normales. Futuros estudios en animales evaluarán varios agentes de quimioterapia dentro del cerebro y el tumor cerebral con y sin Regadenoson.

Actualmente, Regadenoson está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. como vasodilatador coronario, para imágenes de perfusión miocárdica en pacientes con sospecha de enfermedad arterial coronaria miocárdica. La tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) realizada con el radiotrazador 99mTc-sestamibi se usa para medir el flujo sanguíneo coronario tanto en condiciones de reposo como de estrés con Regadenoson. Si bien el perfil de eventos adversos es similar al de la adenosina, los efectos secundarios más comunes de Regadenoson son sofocos, dolor torácico, disnea y dolores de cabeza.

Microdiálisis intracerebral:

Las mediciones de concentración de fármacos en plasma son un método poco fiable para evaluar la administración de fármacos a través de la BHE. En contraste, el monitoreo de microdiálisis intracerebral permite mediciones aproximadas dentro del muestreo de líquido extracelular (ECF) del cerebro. La colocación de microdiálisis dentro del cerebro no es una técnica novedosa y se ha utilizado de forma rutinaria en el entorno de la unidad de cuidados intensivos para medir el metabolismo cerebral mediante el muestreo de ECF de pacientes con lesiones cerebrales traumáticas. Los catéteres de microdiálisis ahora están aprobados por la FDA y se colocan de forma rutinaria con monitores de presión intracraneal. Este método permite la medición continua de ECF dentro de un tumor o tejido normal. La sonda de diálisis tiene una membrana semipermeable de menos de 1 mm de diámetro en la que se fusionan dos secciones de microcatéter. Estudios anteriores han demostrado la viabilidad de mantener los catéteres en el lugar de los pacientes gravemente lesionados hasta por 2 semanas. Cuando se colocan en el momento de la resección quirúrgica, los microcatéteres se implantan estereotácticamente, colocando la sonda dentro de la región cerebral y/o tumoral deseada. Externamente, el catéter se conecta a una bomba de jeringa, que administra un flujo bajo (µl/min) de fluido de perfusión continua (Ringer lactato o LCR artificial) y el dializado se recolecta en un microvial del tubo de salida. Este catéter estéril de un solo uso es mínimamente invasivo y se desarrolló para lograr características de difusión óptimas similares a la difusión pasiva de un vaso sanguíneo capilar. Al igual que en la función de los vasos capilares cerebrales, el agua, los iones inorgánicos y las moléculas orgánicas pequeñas se difunden libremente a través de la membrana de la sonda, mientras que las proteínas y los compuestos unidos a proteínas son impermeables. Además, los compuestos lipofílicos se recuperan pobremente.

Uso de microdiálisis intracerebral para cuantificar las concentraciones de temozolomida La temozolomida es un agente alquilante oral aprobado por la FDA que se usa en la terapia inicial y recidivante de pacientes adultos y pediátricos con glioma de alto grado. Si bien la temozolomida (TMZ) con radioterapia ayudó a mejorar las tasas de supervivencia general de los gliomas de alto grado, estudios previos demostraron que aproximadamente solo el 20 % del fármaco cruza la BBB después de la administración periférica. Se ha demostrado que la concentración máxima de TMZ en el cerebro es de aproximadamente 1 a 2 horas después de la ingestión. Una vez ingerido, TMZ se degrada de su forma de profármaco al agente alquilante altamente reactivo, metil-triazenil imidazol carboxamida (MTIC). Estudios previos han utilizado catéteres de microdiálisis cerebral para medir los niveles de intersticio cerebral TMZ después de una resección/biopsia cerebral primaria o metastásica. Tanto el suero como los dializados se recogieron a intervalos de tiempo de 30 minutos y se analizaron para cuantificar la administración del fármaco TMZ al lecho del tumor y al tejido circundante; sin embargo, debido a problemas de estabilidad del fármaco, las concentraciones de MTIC no eran factibles de medir en el entorno de microdiálisis. Por lo tanto, los investigadores proponen medir las concentraciones de TMZ antes y después de la administración de Regadenoson con la hipótesis de que la interrupción transitoria de la BBB dará como resultado una mayor eficacia del fármaco en el intersticio cerebral y el lecho tumoral. Si no se puede lograr una resección total macroscópica, se colocarán dos catéteres de microdiálisis después de la resección. Se colocará un catéter de microdiálisis en el área del tumor con realce de resonancia magnética y un catéter se colocará en un área sin realce, lo que permitirá una evaluación posterior del grado de permeabilidad de la BBB tanto en el tumor como en el cerebro normal. Estos estudios serán beneficiosos para evaluar el papel de aumentar la administración de temozolomida en un esfuerzo por aumentar aún más la citotoxicidad tumoral y la supervivencia libre de progresión en un tumor tan agresivo.

Uso de microdiálisis intracerebral para cuantificar marcadores de neuroinflamación Estudios previos han demostrado que los pacientes con un aumento de citocinas inflamatorias a causa de enfermedades médicas presentan mayores tasas de depresión. Tanto los niveles elevados crónicos como agudos de citocinas inflamatorias pueden provocar el desarrollo de disfunción neuropsiquiátrica, que incluye ralentización cognitiva, falta de atención o depresión. Específicamente, Dowlati et al concluyeron a partir de un estudio metaanalítico que una pequeña proporción de pacientes con trastorno depresivo mayor idiopático exhibió niveles elevados de citocinas séricas. Por lo tanto, los investigadores proponen cuantificar marcadores de neuroinflamación y estrés oxidativo en el dializado recolectado, con la hipótesis de que la variación en estos niveles puede correlacionarse con disfunción afectiva y/o cognitiva.

Riesgos de la microdiálisis:

Estos estudios serán una investigación novedosa en el uso de la microdiálisis cerebral para medir la concentración de TMZ en el entorno posoperatorio con la administración combinada de Regadenoson y temozolomida. Para minimizar los riesgos posquirúrgicos de resección o biopsia, los pacientes solo recibirán temozolomida 150 mg/m2 dos veces, que es menos de la mitad del ciclo estándar de 5 días administrado durante la terapia de mantenimiento para el glioma maligno posterior a la radioterapia. Además, la terapia se administrará durante solo dos días en la unidad de cuidados intensivos, y se prevé una toxicidad tumoral mínima con una dosis de tratamiento subóptima durante un período breve.[ Los procedimientos relacionados con la inserción y extracción de la sonda de diálisis se pueden realizar con lesiones mínimas en el momento de la cirugía.[18,19] Aunque la inserción de la sonda de microdiálisis posiblemente podría interrumpir la BHE, esto no ha demostrado ser problemático, como lo demuestra la rápida normalización de la BHE después de la colocación, lo que permite el equilibrio y la minimización del artefacto.[20-22] Aunque se puede realizar con seguridad, la microdiálisis es, no obstante, un procedimiento quirúrgico invasivo con un pequeño riesgo de sangrado en el sitio de inserción y molestias para el paciente. El estudio anterior que evaluó las concentraciones de TMZ en el intersticio cerebral evaluó muestras de dializado de siete pacientes. Todos los pacientes toleraron bien la colocación de los catéteres y la recolección de muestras de dializado, sin embargo, 1 paciente desarrolló varios eventos adversos neurológicos de grado 3 y 4 cuyas etiologías aún no están claras. Todos los déficits neurológicos mejoraron sin resolverse por completo.