Koncentrace mozkového intersticia temozolomidu před a po podání Regadenoson

Hematoencefalická bariéra:

Hematoencefalická bariéra (BBB) ​​je složitá barikáda složená ze tří odlišných typů buněk: mozkových endoteliálních buněk, pericytů a výběžků astrocytů. Zatímco molekuly, které jsou malé a lipofilní, mohou snadno procházet BBB, velké (> 180 Daltonů) a/nebo hydrofilní částice vyžadují aktivní transport nebo zprostředkování receptoru. Konkrétně integrita a stupeň permeability BBB je regulován kapilárními endoteliálními buňkami v reakci na astrocytické signály. Síla mezibuněčných spojů (např. těsná spojení, adheriny) mezi endoteliálními buňkami také hraje hlavní roli v permeabilitě. Proto modulace všech těchto paracelulárních vlastností může sloužit velkou měrou ke snížení integrity BBB a tím ke zlepšení penetrace léčiva do lůžka nádoru.

Odůvodnění pro Regadenoson:

Adenosin může být věrohodným prostředkem k přechodnému narušení BBB. Funkce adenosinu je regulována jeho čtyřmi strukturně příbuznými receptory spojenými s G-proteinem: A1, A2A, A2B a A3. Konkrétně A1 a A2A mají vysoké hladiny exprese v mozku. V roce 2011 Carman et al prokázali se selektivním agonistou receptoru A2A, Regadenosonem, zvýšenou permeabilitu BBB na 70 kD dextran v mozcích myší i potkanů. Velká molekula dextranu byla pozorována v mozku po dobu až 180 minut po jediné injekci u myší i potkanů. Studie provedené v Johns Hopkins také prokázaly přechodné narušení BBB z Regadenosonu u hlodavců měřením koncentrací temozolomidu. Výzkumníci zjistili, že koncentrace v mozku/plazmě u potkanů ​​po Regadenosonu vedly k 1,6násobnému zvýšení temozolomidu ve srovnání s temozolomidem podávaným samostatně u normálních potkaních mozků. Budoucí studie na zvířatech vyhodnotí různé chemoterapeutické látky v mozku a mozkovém nádoru s Regadenosonem a bez něj.

V současné době je Regadenoson schválen US Food and Drug Administration jako koronární vazodilatátor pro zobrazování perfuze myokardu u pacientů s podezřením na onemocnění koronárních tepen myokardu. Zobrazování jednofotonovou emisní počítačovou tomografií (SPECT) prováděné pomocí 99mTc-sestamibi radiotraceru se používá k měření koronárního průtoku krve v klidových i stresových podmínkách pomocí Regadenosonu. Zatímco profil nežádoucích účinků je podobný jako u adenosinu, nejběžnějšími vedlejšími účinky přípravku Regadenoson jsou zrudnutí, bolest na hrudi, dušnost a bolesti hlavy.

Intracerebrální mikrodialýza:

Měření koncentrace léčiva v plazmě je nespolehlivá metoda pro hodnocení dodávání léčiv přes BBB. Naproti tomu monitorování intracerebrální mikrodialýzy umožňuje přibližná měření v rámci odběru vzorků extracelulární tekutiny (ECF) z mozku. Umístění mikrodialýzy do mozku není nová technika a byla rutinně využívána na jednotce intenzivní péče k měření metabolismu mozku odběrem vzorků ECF pacientů s traumatickým poraněním mozku. Mikrodialyzační katétry jsou nyní schváleny FDA a jsou rutinně umístěny s monitory intrakraniálního tlaku. Tato metoda umožňuje kontinuální měření ECF v nádoru nebo normální tkáni. Dialyzační sonda má semipermeabilní membránu o průměru menším než 1 mm, do které jsou zataveny dvě sekce mikrokatétru. Předchozí studie prokázaly proveditelnost ponechání katétrů na místě kriticky zraněných pacientů po dobu až 2 týdnů. Když jsou umístěny v době chirurgické resekce, jsou mikrokatétry stereotakticky implantovány, čímž se sonda umístí do požadované oblasti mozku a/nebo nádoru. Externě je katétr připojen k injekční pumpě, která dodává nízký průtok (µl/min) kontinuální perfuzní tekutiny (laktát Ringer nebo umělý CSF) a dialyzát se odebírá do mikrozkumavky z výstupní hadičky. Tento sterilní katétr na jedno použití je minimálně invazivní a byl vyvinut pro dosažení optimálních difuzních charakteristik podobných pasivní difuzi kapilární krevní cévy. Stejně jako ve funkci mozkové kapiláry voda, anorganické ionty a malé organické molekuly volně difundují přes membránu sondy, zatímco proteiny a sloučeniny vázané na proteiny jsou nepropustné. Kromě toho jsou lipofilní sloučeniny špatně regenerovány.

Využití intracerebrální mikrodialýzy ke kvantifikaci koncentrací temozolomidu Temozolomid je perorální alkylační činidlo schválené FDA používané v počáteční a relabující léčbě dospělých a dětských pacientů s gliomem vysokého stupně. Zatímco temozolomid (TMZ) s radioterapií pomohl zlepšit celkovou míru přežití u gliomů vysokého stupně, předchozí studie prokázaly, že přibližně pouze 20 % léčiva prochází BBB po periferním podání. Bylo prokázáno, že maximální koncentrace TMZ v mozku je přibližně 1-2 hodiny po požití. Po požití podléhá TMZ degradaci z formy proléčiva na vysoce reaktivní alkylační činidlo, methyl-triazenyl imidazolkarboxamid (MTIC). Předchozí studie využívaly mozkové mikrodialyzační katétry k měření hladin mozkového intersticia TMZ po primární nebo metastatické resekci mozku/biopsii. Sérum i dialyzáty byly odebírány v 30minutových časových intervalech a analyzovány pro kvantifikaci dodání léčiva TMZ do lůžka nádoru a okolní tkáně, avšak kvůli problémům se stabilitou léčiva nebyly koncentrace MTIC pro měření v prostředí mikrodialýzy proveditelné. Vyšetřovatelé tedy navrhují měřit koncentrace TMZ před a po podání Regadenosonu s hypotézou, že přechodné narušení BBB povede ke zlepšení účinnosti léku na mozkové intersticium a lůžko nádoru. Pokud nelze dosáhnout celkové celkové resekce, zavedou se po resekci dva mikrodialyzační katétry. Jeden mikrodialyzační katétr bude umístěn v oblasti tumoru zvýrazněného MRI a jeden katétr bude umístěn v oblasti bez zvýraznění, což umožní pozdější posouzení stupně permeability BBB jak v tumoru, tak v normálním mozku. Tyto studie budou přínosné pro hodnocení úlohy zvyšujícího se podávání temozolomidu ve snaze dále zvýšit cytotoxicitu nádoru a přežití bez progrese u takto agresivního nádoru.

Využití intracerebrální mikrodialýzy ke kvantifikaci markerů neurozánětu Předchozí studie prokázaly, že pacienti se zvýšenými zánětlivými cytokiny v důsledku zdravotních onemocnění vykazují zvýšenou míru deprese. Chronické i akutně zvýšené hladiny zánětlivých cytokinů mohou vést k rozvoji neuropsychiatrické dysfunkce, včetně kognitivního zpomalení, nepozornosti nebo deprese. Konkrétně Dowlati et al došli z metaanalytické studie k závěru, že malá část pacientů s idiopatickou depresivní poruchou vykazovala zvýšené hladiny cytokinů v séru. Vyšetřovatelé tedy navrhují kvantifikovat markery neurozánětu a oxidačního stresu v odebraném dialyzátu s hypotézou, že odchylky v těchto hladinách mohou korelovat s afektivní a/nebo kognitivní dysfunkcí.

Rizika mikrodialýzy:

Tyto studie budou novým výzkumem v použití mozkové mikrodialýzy k měření koncentrace TMZ v pooperačním prostředí s kombinovaným podáváním Regadenosonu a temozolomidu. Aby se minimalizovalo riziko po chirurgické resekci nebo biopsii, budou pacienti dostávat pouze temozolomid 150 mg/m2 dvakrát, což je méně než polovina standardní 5denní léčby podávané během udržovací léčby maligního gliomu po radiační terapii. Kromě toho bude terapie na JIP podávána pouze dva dny, přičemž se předpokládá minimální toxicita nádoru při suboptimální léčebné dávce během krátké doby. Postupy spojené se zaváděním a vyjímáním dialyzační sondy lze provádět s minimálním poraněním v době operace.[18,19] Ačkoli zavedení mikrodialyzační sondy by mohlo narušit BBB, neukázalo se to jako problematické, jak dokazuje rychlá normalizace BBB po umístění, což umožňuje ekvilibraci a minimalizaci artefaktu.[20-22] I když ji lze bezpečně provést, mikrodialýza je přesto invazivní chirurgický výkon s malým rizikem krvácení v místě zavedení a nepohodlí pro pacienta. Předchozí studie, která hodnotila koncentrace TMZ v mozkovém intersticiu, hodnotila vzorky dialyzátu od sedmi pacientů. Všichni pacienti dobře tolerovali umístění katétrů a odběr vzorků dialyzátu, přesto se u 1 pacienta rozvinulo několik neurologických nežádoucích příhod 3. a 4. stupně, jejichž etiologie zůstává nejasná. Všechny neurologické deficity se zlepšily, aniž by se úplně vyřešily.