Brain Interstitium Temozolomide Concentration Pre og Post Regadenoson Administration

Blod hjerne barrieren:

Blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​er en indviklet barrikade, der består af tre forskellige celletyper: hjerneendotelceller, pericytter og astrocytfodprocesser. Mens molekyler, der er små og lipofile, let kan krydse BBB, kræver store (> 180 Dalton) og/eller hydrofile partikler aktiv transport eller receptormediering. Specifikt er BBB-integriteten og graden af ​​permeabilitet reguleret af de kapillære endotelceller som reaktion på astrocytiske signaler. Styrken af ​​intercellulære kryds (f.eks. tight junctions, adheriner) blandt endotelceller spiller også en stor rolle i permeabiliteten. Derfor kan modulering af alle disse paracellulære egenskaber tjene en stor del til at formindske BBB-integritet og dermed forbedre lægemiddelpenetration til tumorlejet.

Begrundelse for Regadenoson:

Adenosin kan være et plausibelt middel til forbigående at forstyrre BBB. Adenosinfunktionen reguleres af dets fire strukturelt beslægtede G-proteinkoblede receptorer: A1, A2A, A2B og A3. Specifikt har A1 og A2A høje ekspressionsniveauer i hjernen. I 2011 demonstrerede Carman et al, med den selektive A2A-receptoragonist, Regadenoson, øget BBB-permeabilitet til 70 kD Dextran i både mus og rottehjerner. Det store molekyle af Dextran blev set i hjernen i op til 180 minutter efter en enkelt injektion i både mus og rotter. Undersøgelser udført hos Johns Hopkins har også vist en forbigående forstyrrelse af BBB fra Regadenoson hos gnavere ved at måle temozolomidkoncentrationer. Forskerne fandt, at hjerne-/plasmakoncentrationer i rotter efter Regadenoson resulterede i en 1,6 gange stigning af temozolomid sammenlignet med temozolomid givet alene i normale rottehjerner. Fremtidige dyreforsøg vil evaluere forskellige kemoterapimidler i hjernen og hjernetumor med og uden Regadenoson.

I øjeblikket er Regadenoson godkendt af US Food and Drug Administration som en koronar vasodilator til billeddannelse af myokardieperfusion hos patienter med mistanke om myokardie-koronararteriesygdom. Single-photon emission computed tomography (SPECT) billeddannelse udført med 99mTc-sestamibi radiotracer bruges til at måle koronar blodgennemstrømning både ved hvile og stressforhold med Regadenoson. Mens bivirkningsprofilen ligner adenosin, er de mest almindelige bivirkninger af Regadenoson rødmen, brystsmerter, dyspnø og hovedpine.

Intracerebral mikrodialyse:

Plasma-lægemiddelkoncentrationsmålinger er en upålidelig metode til at vurdere levering af lægemidler på tværs af BBB. I modsætning hertil giver intracerebral mikrodialysemonitorering mulighed for omtrentlige målinger inden for ekstracellulær væske (ECF) prøvetagning af hjernen. Mikrodialyseplacering i hjernen er ikke en ny teknik og er blevet brugt rutinemæssigt på intensivafdelinger til at måle hjernemetabolisme ved at tage prøver af ECF fra traumatiske hjerneskadepatienter. Mikrodialysekatetre er nu godkendt af FDA og placeres rutinemæssigt med intrakranielle trykmonitorer. Denne metode giver mulighed for kontinuerlig måling af ECF i en tumor eller normalt væv. Dialysesonden har en semipermeabel membran, som er mindre end 1 mm i diameter, hvori to sektioner af mikrokateter er sammensmeltet. Tidligere undersøgelser har vist muligheden for at holde katetrene i stedet for kritisk skadede patienter i op til 2 uger. Når de placeres på tidspunktet for kirurgisk resektion, implanteres mikrokatetrene sterotaktisk, hvorved sonden placeres i den ønskede hjerne- og/eller tumorregion. Eksternt er kateteret forbundet til en sprøjtepumpe, som leverer en lav strømningshastighed (µl/min) af kontinuerlig perfusionsvæske (lactated Ringers eller kunstig CSF), og dialysat opsamles i et mikroglas fra udløbsrøret. Dette sterile engangskateter er minimalt invasivt og udviklet til at opnå optimale diffusionsegenskaber svarende til passiv diffusion af et kapillært blodkar. Ligesom i funktionen af ​​hjernekapillærkar diffunderer vand, uorganiske ioner og små organiske molekyler frit hen over probens membran, hvorimod proteiner og proteinbundne forbindelser er uigennemtrængelige. Derudover genvindes lipofile forbindelser dårligt.

Brug af intracerebral mikrodialyse til at kvantificere temozolomidkoncentrationer Temozolomide er et FDA-godkendt oralt alkyleringsmiddel, der anvendes i forudgående og recidiverende behandling af voksne og pædiatriske patienter med højgradig gliom. Mens temozolomid (TMZ) med strålebehandling har hjulpet med at forbedre den samlede overlevelsesrate for højkvalitets gliomer, har tidligere undersøgelser vist, at cirka kun 20 % af lægemidlet krydser BBB efter perifer administration. Den maksimale koncentration af TMZ i hjernen har vist sig at være ca. 1-2 timer efter indtagelse. Når det er indtaget, gennemgår TMZ nedbrydning fra sin prodrug-form til det meget reaktive alkyleringsmiddel, methyltriazenylimidazolcarboxamid (MTIC). Tidligere undersøgelser har brugt hjernemikrodialysekatetre til at måle TMZ hjerneinterstitiumniveauer efter primær eller metastatisk hjerneresektion/biopsi. Både serum og dialysater blev opsamlet med 30 minutters tidsintervaller og analyseret for at kvantificere TMZ-lægemiddeltilførsel til tumorlejet og omgivende væv, men på grund af lægemiddelstabilitetsproblemer var MTIC-koncentrationer ikke mulige til måling i mikrodialyseindstillingen. Efterforskerne foreslår således at måle TMZ-koncentrationer før og efter Regadenoson-administration med den hypotese, at forbigående BBB-afbrydelse vil resultere i forbedret lægemiddeleffektivitet til hjernens interstitium og tumorleje. Hvis total total resektion ikke kan opnås, placeres to mikrodialysekatetre efter resektion. Et mikrodialysekateter vil blive placeret i det MR-forstærkende tumorområde, og et kateter vil blive placeret i et ikke-forstærkende område, hvilket muliggør senere vurdering af graden af ​​BBB-permeabilitet både i tumoren og den normale hjerne. Disse undersøgelser vil være gavnlige til at evaluere rollen af ​​at øge temozolomidleveringen i et forsøg på yderligere at øge tumorcytotoksicitet og progressionsfri overlevelse i en sådan aggressiv tumor.

Brug af intracerebral mikrodialyse til at kvantificere markører for neuroinflammation Tidligere undersøgelser har vist, at patienter med øgede inflammatoriske cytokiner fra medicinske sygdomme udviser øget depression. Både kroniske og akut forhøjede niveauer af inflammatoriske cytokiner kan resultere i udvikling af neuropsykiatrisk dysfunktion, herunder kognitiv opbremsning, uopmærksomhed eller depression. Specifikt konkluderede Dowlati et al fra en meta-analytisk undersøgelse, at en lille del af patienter med idiopatisk svær depressiv lidelse udviste øgede serumcytokinniveauer. Således foreslår efterforskerne at kvantificere markører for neuroinflammation og oxidativt stress i opsamlet dialysat med den hypotese, at varians i disse niveauer kan korrelere med affektiv og/eller kognitiv dysfunktion.

Risici ved mikrodialyse:

Disse undersøgelser vil være en ny undersøgelse i brugen af ​​hjernemikrodialyse til at måle TMZ-koncentration i postoperative omgivelser med kombinationsadministration af Regadenoson og temozolomid. For at minimere risici efter kirurgisk resektion eller biopsi, vil patienterne kun modtage temozolomid 150 mg/m2 to gange, hvilket er mindre end halvdelen af ​​det 5-dages standardforløb, der administreres under vedligeholdelsesbehandling for malignt gliom efter strålebehandling. Derudover vil terapi kun blive givet i to dage i intensivafdelingen, med minimal tumortoksicitet forventet med en suboptimal behandlingsdosis over en kort varighed.[ Procedurerne involveret i indsættelse og fjernelse af dialysesonden kan udføres med minimal skade på operationstidspunktet.[18,19] Selvom indsættelse af mikrodialyseproben kunne tænkes at forstyrre BBB, har dette ikke vist sig at være problematisk, som vist ved hurtig normalisering af BBB efter placering, hvilket muliggør ligevægt og minimering af artefakter.[20-22] Selvom det kan udføres sikkert, er mikrodialyse ikke desto mindre et invasivt kirurgisk indgreb med en lille risiko for blødning på indsættelsesstedet og ubehag for patienten. Den tidligere undersøgelse, som evaluerede hjerneinterstitiumkoncentrationer af TMZ, evaluerede dialysatprøver fra syv patienter. Alle patienterne tolererede placeringen af ​​katetrene og indsamlingen af ​​dialysatprøverne godt, men alligevel udviklede 1 patient adskillige grad 3 og 4 neurologiske bivirkninger, hvis ætiologi forbliver uklar. Alle de neurologiske mangler blev forbedret uden at forsvinde fuldstændigt.