Brain Interstitium Temozolomide Concentratie Pre en Post Regadenoson Toediening

Bloed-hersenbarrière:

De bloed-hersenbarrière (BBB) ​​is een ingewikkelde barricade die bestaat uit drie verschillende celtypen: hersenendotheelcellen, pericyten en astrocytenvoetprocessen. Terwijl moleculen die klein en lipofiel zijn gemakkelijk de BBB kunnen passeren, hebben grote (> 180 Dalton) en/of hydrofiele deeltjes actief transport of receptormediatie nodig. In het bijzonder wordt de BBB-integriteit en mate van permeabiliteit gereguleerd door de capillaire endotheelcellen als reactie op astrocytische signalen. De sterkte van intercellulaire verbindingen (bijv. nauwe overgangen, adherines) tussen endotheelcellen speelt ook een belangrijke rol bij de permeabiliteit. Daarom kan modulatie van al deze paracellulaire eigenschappen een grote rol spelen bij het verminderen van de BBB-integriteit en dus het verbeteren van de penetratie van geneesmiddelen in het tumorbed.

Reden voor Regadenoson:

Adenosine kan een plausibel middel zijn om de BBB tijdelijk te verstoren. De functie van adenosine wordt gereguleerd door zijn vier structureel verwante G-proteïne-gekoppelde receptoren: A1, A2A, A2B en A3. Met name A1 en A2A hebben hoge expressieniveaus in de hersenen. In 2011 toonden Carman et al aan, met de selectieve A2A-receptoragonist, Regadenoson, een verhoogde BBB-permeabiliteit tot 70 kD dextran in zowel muizen- als rattenhersenen. Het grote molecuul van dextran werd tot 180 minuten in de hersenen waargenomen na een enkele injectie bij zowel muizen als ratten. Studies uitgevoerd bij Johns Hopkins hebben ook een voorbijgaande verstoring van de BBB van Regadenoson bij knaagdieren aangetoond door temozolomideconcentraties te meten. De onderzoekers ontdekten dat de hersen-/plasmaconcentraties bij ratten na Regadenoson resulteerden in een 1,6-voudige toename van temozolomide in vergelijking met temozolomide alleen gegeven in normale rattenhersenen. Toekomstige dierstudies zullen verschillende chemotherapiemiddelen in de hersenen en hersentumor met en zonder Regadenoson evalueren.

Momenteel is Regadenoson door de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurd als coronaire vasodilatator voor myocardiale perfusiebeeldvorming bij patiënten met verdenking op myocardiale coronaire hartziekte. Single-photon emissie computertomografie (SPECT) beeldvorming uitgevoerd met 99mTc-sestamibi radiotracer wordt gebruikt om de coronaire bloedstroom te meten, zowel in rust als bij stress, met Regadenoson. Hoewel het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar is met dat van adenosine, zijn de meest voorkomende bijwerkingen van Regadenoson blozen, pijn op de borst, kortademigheid en hoofdpijn.

Intracerebrale microdialyse:

Plasmaconcentratiemetingen van geneesmiddelen zijn een onbetrouwbare methode om de afgifte van geneesmiddelen over de BBB te beoordelen. Daarentegen maakt monitoring van intracerebrale microdialyse nauwkeurige metingen mogelijk binnen extracellulaire vloeistof (ECF) bemonstering van de hersenen. Plaatsing van microdialyse in de hersenen is geen nieuwe techniek en wordt routinematig gebruikt op de intensive care-afdeling om het hersenmetabolisme te meten door ECF-monsters te nemen van patiënten met traumatisch hersenletsel. Microdialysekatheters zijn nu door de FDA goedgekeurd en worden routinematig geplaatst met intracraniale drukmonitors. Deze methode maakt continue meting van ECF in een tumor of normaal weefsel mogelijk. De dialysesonde heeft een semi-permeabel membraan met een diameter van minder dan 1 mm waarin twee delen van de microkatheter zijn gefuseerd. Eerdere studies hebben aangetoond dat het haalbaar is om de katheters gedurende maximaal 2 weken op de plaats van ernstig gewonde patiënten te houden. Wanneer ze worden geplaatst op het moment van chirurgische resectie, worden de microkatheters stereotactisch geïmplanteerd, waarbij de sonde in het gewenste hersen- en/of tumorgebied wordt geplaatst. Extern is de katheter verbonden met een injectiespuitpomp, die een lage stroomsnelheid (µl/min) continue perfusievloeistof (Lactated Ringers of kunstmatige CSF) levert en dialysaat wordt opgevangen in een microvaatje uit de uitlaatbuis. Deze steriele katheter voor eenmalig gebruik is minimaal invasief en ontwikkeld om optimale diffusie-eigenschappen te bereiken, vergelijkbaar met passieve diffusie van een capillair bloedvat. Net als bij de functie van hersencapillair, diffunderen water, anorganische ionen en kleine organische moleculen vrijelijk over het membraan van de sonde, terwijl eiwitten en eiwitgebonden verbindingen ondoordringbaar zijn. Bovendien worden lipofiele verbindingen slecht teruggewonnen.

Gebruik van intracerebrale microdialyse om temozolomideconcentraties te kwantificeren Temozolomide is een door de FDA goedgekeurd oraal alkyleringsmiddel dat wordt gebruikt bij de eerste behandeling en bij recidiverende therapie van volwassen en pediatrische patiënten met hooggradig glioom. Hoewel temozolomide (TMZ) met radiotherapie heeft bijgedragen aan het verbeteren van de algehele overlevingspercentages van hooggradige gliomen, hebben eerdere studies aangetoond dat ongeveer slechts 20% van het geneesmiddel de BBB passeert na perifere toediening. Er is aangetoond dat de piekconcentratie van TMZ in de hersenen ongeveer 1-2 uur na inname is. Eenmaal ingenomen, ondergaat TMZ degradatie van zijn prodrug-vorm tot het zeer reactieve alkyleringsmiddel, methyl-triazenylimidazoolcarboxamide (MTIC). Eerdere studies hebben hersenmicrodialysekatheters gebruikt om TMZ-herseninterstitiumniveaus te meten na primaire of gemetastaseerde hersenresectie / biopsie. Zowel serum als dialysaten werden verzameld met tussenpozen van 30 minuten en geanalyseerd om de afgifte van TMZ-geneesmiddel aan het tumorbed en het omliggende weefsel te kwantificeren, maar vanwege problemen met de geneesmiddelstabiliteit waren MTIC-concentraties niet haalbaar voor meting in de microdialyseomgeving. Daarom stellen de onderzoekers voor om TMZ-concentraties voor en na Regadenoson-toediening te meten met de hypothese dat voorbijgaande BBB-verstoring zal resulteren in een verbeterde werkzaamheid van het geneesmiddel in het herseninterstitium en het tumorbed. Als er geen totale resectie kan worden bereikt, worden na resectie twee microdialysekatheters geplaatst. Eén microdialysekatheter zal in het MRI-verbeterende tumorgebied worden geplaatst en één katheter zal in een niet-verbeterend gebied worden geplaatst, waardoor later de mate van BBB-permeabiliteit zowel in de tumor als in de normale hersenen kan worden beoordeeld. Deze onderzoeken zullen gunstig zijn voor het evalueren van de rol van het verhogen van de afgifte van temozolomide in een poging om de tumorcytotoxiciteit en progressievrije overleving bij een dergelijke agressieve tumor verder te verhogen.

Gebruik van intracerebrale microdialyse om markers van neuro-inflammatie te kwantificeren Eerdere studies hebben aangetoond dat patiënten met verhoogde inflammatoire cytokines door medische aandoeningen vaker depressief zijn. Zowel chronische als acuut verhoogde niveaus van inflammatoire cytokines kunnen leiden tot de ontwikkeling van neuropsychiatrische disfunctie, waaronder cognitieve vertraging, onoplettendheid of depressie. Concreet concludeerden Dowlati et al. uit een meta-analytische studie dat een klein deel van de patiënten met een idiopathische depressieve stoornis verhoogde serumcytokinespiegels vertoonde. Daarom stellen de onderzoekers voor om markers van neuro-inflammatie en oxidatieve stress in verzameld dialysaat te kwantificeren, met de hypothese dat variantie in deze niveaus kan correleren met affectieve en / of cognitieve disfunctie.

Risico's van microdialyse:

Deze studies zullen een nieuw onderzoek zijn naar het gebruik van hersenmicrodialyse om de TMZ-concentratie te meten in de postoperatieve setting met gecombineerde toediening van Regadenoson en temozolomide. Om de risico's van postoperatieve resectie of biopsie tot een minimum te beperken, zullen patiënten slechts tweemaal temozolomide 150 mg/m2 krijgen, wat minder is dan de helft van de standaardkuur van 5 dagen die wordt toegediend tijdens onderhoudstherapie voor maligne glioom na radiotherapie. Bovendien zal de therapie slechts twee dagen worden gegeven op de ICU-setting, met minimale tumortoxiciteit verwacht met een suboptimale behandelingsdosis gedurende een korte duur.[ De procedures die gepaard gaan met het inbrengen en verwijderen van de dialysesonde kunnen worden uitgevoerd met minimaal letsel op het moment van de operatie.[18,19] Hoewel het inbrengen van de microdialysesonde mogelijk de BBB zou kunnen verstoren, is dit niet problematisch gebleken, zoals blijkt uit de snelle normalisatie van de BBB na plaatsing, waardoor equilibratie en minimalisering van artefacten mogelijk is.[20-22] Hoewel microdialyse veilig kan worden uitgevoerd, is het niettemin een invasieve chirurgische ingreep met een klein risico op bloedingen op de plaats van inbrenging en ongemak voor de patiënt. De vorige studie die de interstitiumconcentraties van de hersenen van TMZ evalueerde, evalueerde dialysaatmonsters van zeven patiënten. Alle patiënten verdroegen de plaatsing van de katheters en het verzamelen van de dialysaatmonsters goed, maar 1 patiënt ontwikkelde verschillende graad 3 en 4 neurologische bijwerkingen waarvan de etiologie onduidelijk bleef. Alle neurologische gebreken verbeterden zonder volledig te verdwijnen.